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海洋红树植物为自然分布于热带、亚热带海岸潮间带的木本植物群落,通常生长在港湾河口地区的淤泥质滩涂上,具有水陆两栖的特性。红树植物处于水分高、盐分高、氧气缺乏的特殊生态环境中,其自身及内生菌较之其它生态系统有很大的不同.为了从红树林植物及其内生菌中发现结构新颖的活性海洋天然产物,寻找具有显著生物活性的药物先导化合物,以及研究红树植物和其内源性微生物化学成分的相关性,我们对红讨植物桐花树(Aegiceras comiculatum)及其内生真菌(I.~T20026122)进行了化学成分研究及药理活性筛选,同时对抗肿瘤活性化合物的作用机理进行初步探讨。
以抗肿瘤活性筛选为指导,利用现代色谱方法和波谱学技术,我从桐花树的活性部位-石油醚部分中分离并鉴定了22个化合物,其中有7个新化合物(图1),分别命名为：5-氧-乙基信筒子醌(1),2-氧-乙酰基-5-氧-甲基信筒子醌(2),3,7-二羟基-2,5-十-烷基萘醌(3),2,7-二羟基-8-甲氧基-3,6-十-烷基-二苯并呋喃-1,4-二酮(4),2,8-二羟基-7-甲氧基-3,9-十一烷基-二苯并呋喃-14-二酮(5),10-羟基-4-氧-甲基-2,11-十一烷基-gomphilactone(6),2-甲氧基-3-壬烷基间苯二酚(7).5-氧-乙基信筒子醌(1)和5-氧-甲基信筒子醌对人肿瘤细胞U937,HL-60,Bel7402和Hela的生长抑制作用较强,其IC50值在4.11μM到12.40μM之间,在此浓度范围内正常细胞PtK2的存活率较高约为90％。
两化合物可使HL-60细胞的周期阻断在Go/G1期,并能够诱导HL-60细胞凋亡.在给药浓度为100μM时,两化合物可以使Hela细胞微管蛋白完全解聚,其诱导凋亡的机制可能与促进微管蛋白解聚有关.采用计算机浦助设计的方法对化合物和微管蛋白进行了分子对接模拟,5-氧-乙基信筒子醌(1)和5-氧-甲基信筒子鲲有可能和秋水仙碱具有相同的作用模式。
从桐花树内生真菌GT20026122(Penicillium sp.)发酵液和菌丝体中分离并鉴定了定了33个化合物,特别是一系列结构新颖的吲哚三萜类生物碱(图2),其中新化合物8个,分别命名为shearinines D-K(8-15)。
首次采用量子化学圆二色散图谱计算的方法,对该类生物碱的绝对构型进行了确定,并发现化合物shemrininesD(8),E(9),G(11)对大电导钙离子激活钾离子通道具有阻断作用。
通过本课题,我们对海洋红树植物桐花树及其内生真菌进行了化学研究,鉴定结构新颖的海洋天然产物15个,对多数化合物进行抗肿瘤、抗病毒、抗菌和酶抑制活性筛选,发现具有抗肿瘤作用的活性化合物2个,并对其抗肿瘤机理进行了初步研究,钾离子通道阻断剂3个.该植物的次生代谢产物明显具有紫金牛科特点,其内生菌次生代谢产物也明显具有Penicillium属真菌特点,但未发现植物成分与微生物成分的相关性。从同一植物中分离得到的内生菌可达上百种,本文仅对一种微生物进行了研究,尚不能说明问题,其它菌种的微生物的比学成分有待于进一步研究。