【摘 要】
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人类7000多个基因中存在约12000个m6A修饰位点,在广谱基因表达中发挥基础性调节作用.mRNA的m6A修饰研究开辟了以“RNA修饰与调控”为核心内容的表观遗传学研究领域中的前
【机 构】
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中科院上海药物研究所,上海市祖冲之路555号,201203
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人类7000多个基因中存在约12000个m6A修饰位点,在广谱基因表达中发挥基础性调节作用.mRNA的m6A修饰研究开辟了以“RNA修饰与调控”为核心内容的表观遗传学研究领域中的前沿新方向—“RNA表观遗传学”.FTO和ALKBH5是调控胞内m6A甲基化修饰水平的RNA去甲基化酶,与疾病和雄性生殖等关系密切.小分子化合物是否可以调控mRNA上m6A甲基化修饰尚属罕见.虚拟筛选获得天然产物大黄酸.利用基于限制性内切酶的DNA去甲基化和基于HPLC的RNA去甲基化两种正交的生化实验首先确证了大黄酸抑制FTO去甲基化酶的体外活性.然后通过多种互补的生物物理技术(ITC、Thermal shift、CD等)验证了小分子与FTO直接相互作用、提高FTO的热稳定性,排除了对蛋白质二级结构的影响等.细胞生物学实验(两种细胞系)揭示大黄酸以浓度依赖方式调节胞内mRNA中m6A修饰水平.随后的研究致力于高选择性的小分子抑制剂的研究.获得小分子化合物特异性抑制FTO,而不抑制ALKBH5.利用结构生物学等研究手段揭示了选择性的分子机制.
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