【摘 要】
：
[目的]R-LSPZ为LSPZ的单一异构体,拟开发为在药效和安全性上更具优势的质子泵抑制剂.通过Beagle犬连续28天静脉给予R-LSPZ注射液伴随毒代动力学试验研究,了解受试物不同剂量水平下在全身暴露、各毒性剂量和时间的关系,考察毒性剂量下的蓄积情况和对映异构体在动物体内的转化情况,为进一步阐明其毒性结果提供参考.[方法]Beagle犬连续28天静脉给予R-LSPZ注射液,低、中、高剂量分别为
【机 构】
：
广东省科学院广东省生物资源应用研究所药物非临床评价研究中心;广东莱恩医药研究院有限公司;广东广州,510990
论文部分内容阅读
[目的]R-LSPZ为LSPZ的单一异构体,拟开发为在药效和安全性上更具优势的质子泵抑制剂.通过Beagle犬连续28天静脉给予R-LSPZ注射液伴随毒代动力学试验研究,了解受试物不同剂量水平下在全身暴露、各毒性剂量和时间的关系,考察毒性剂量下的蓄积情况和对映异构体在动物体内的转化情况,为进一步阐明其毒性结果提供参考.[方法]Beagle犬连续28天静脉给予R-LSPZ注射液,低、中、高剂量分别为5mg/kg、15mg/kg和30mg/kg.建立UPLC-MS/MS测定血浆中R-LSPZ和S-LSPZ的检测方法,并对方法进行方法学验证.采用验证合格的方法检测首次给药、给药14天和28天后Beagle犬血浆中的药物浓度,分析并比对各剂量组之间R-LSPZ和S-LSPZ的暴露水平(AUC(0-T)和Cmax)和达峰时间(Tmax)等毒代动力学参数；并且在停药27天对存活动物进行单次采血测定药物浓度,评价药物在体内的蓄积情况.[结果]方法学验证结果表明UPLC-MS/MS检测Beagle犬血浆中R-LSPZ和S-LSPZ以及内标物的分离度良好,在2-1000ng/mL范围内呈良好的线性关系,精密度和准确度等均符合体内生物样品分析的要求.Beagle犬给予手性药物R-LSPZ注射液的低、中、高剂量组首次给药、给药14天和给药28天的R-LSPZ的检测结果显示,AUC(0-T)和Cmax与给药剂量均呈良好的线性关系(相关系数R2≥0.97),Tmax均在0.667h(拔针点)附近.大部分动物的t1/2z在0.15-1.0h之间,半衰期较短；MRT0-t在0.7～1.1h之间.比较三次采样得到的毒代动力学参数可见：各剂量组随着用药时间的延长Cmax和Tmax均无显著性差异(P＞0.05)；给药14天中剂量组和给药28天高剂量组的AUC(0-t)较首次给药的小(P＜0.05).首次给药、给药14天和给药28天S-LSPZ的检测结果显示大部分动物测得的S-LSPZ浓度低于定量下限(2ng/mL).停药27天对存活动物进行单次采血测定药物浓度结果显示R-LSPZ和S-LSPZ的浓度均低于定量下限(2ng/mL).[结论]本试验建立了精密度、专属性和准确度高的UPLC-MS/MS检测分析手性药物的方法.在给药剂量5～30kg/mL范围内,各给药时段AUC(0-T)和Cmax与给药剂量均呈良好的线性关系,静脉给予手性药物R-LSPZ注射液,中、高剂量组的全身暴露量随着给药时间的延长有降低趋势,可能是多次给予受试药后肝药酶的活性受到影响,进而影响了药物的药代动力学特征.受试药静脉给药有效成分在体内不发生构型变化且停药后在Beagle犬体内无蓄积作用.
其他文献
Radiation-induced gastrointestinal syndrome occurs when the body is exposed to a high dose of radiation.Currently,safe and effective radioprotectants are not available.Apoptosis was reported to play a
[目的]研究口服单剂量AL002片剂在中国健康受试者体内的药代动力学和安全性.[方法]本研究采用单中心、随机、开放、三剂量、三周期自身交叉试验设计,筛选12名健康受试者分别接受单剂量空腹口服AL002片剂100mg、200mg、400mg.采用LC-MS/MS测定血浆中的药物浓度.[结果]发热是临床观察中最常见的不良反应,共发生20频次；所有不良事件未采取措施,均自行缓解且无后遗症；未观察到严重不
Objective:Hepatotoxicity of traditional Chinese medicines(TCMs)has attracted worldwide concerns;however,data on TCM toxicity are limited.One major reason lies in that safety evaluation in vitro assays
[目的]1811年碘元素被发现后不久，由于它的高效杀菌作用和低廉价格，被广泛外用做杀菌剂。碘比其他的外用杀菌剂具有更强的抗菌活性，是唯一能够同时杀死革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、孢子、阿米巴虫、病毒、原生生物等的外用杀菌剂。其最大优势在于没有耐药性，迄今为止人们没有在临床上发现对碘产生耐药性的细菌。但碘杀菌剂也有缺陷，与抗生素相比，单质碘会引起较大的副作用，特别是导致疼痛和过敏反应，因而使得其在治疗
[目的]脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)属酰胺酶类家族的跨膜蛋白,降解内源性大麻素(AEA)和油酰胺等阻止大麻素系统信号通路的传导,可能参与甲基苯丙胺(AEA)的病理生理过程.探讨FAAHmRNA和蛋白在METH依赖中的表达情况,FAAH 385 C/A(rs324420)多态性与METH依赖的遗传易感性,并分析其基因型与FAAH mRNA和蛋白间的关系,从转录、翻译水平和基因多态性方面研究FAAH基
[目的]研究山豆根二氯甲烷部位(DCM)和醇沉部位(ET)给药90天对大鼠肝脏的毒性作用.[方法]对山豆根浸膏粉、二氯甲烷部位和醇沉部位的制备、提取工艺进行质量控制,用质量稳定、可控的浸膏粉、二氯甲烷部位和醇沉部位进行动物实验.选用Wistar大鼠80只,随机分为二氯甲烷部位低剂量组(0.02g/kg,相当于3.5g/kg生药)、中剂量组(0.08g/kg,相当于14g/kg生药)、高剂量组(0.
[目的]明确环境暴露剂量邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DEHP)对老年SD大鼠前列腺增生作用,并探讨其可能的机制.[方法]32只1.5岁龄老年雄性SD大鼠随机分成4组,每组8只动物,分别灌胃给予DEHP(30.0、90.0和270.0 μg/kg,daily)和溶媒处理,连续4周.动物于末次给药24 h后,麻醉后采血,利用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中睾酮(T)、雌激素(E2)和泌乳素(P
[目的]：KL凝胶为局部外用制剂,临床上拟用于尖锐湿疣.本研究观察连续3个月经皮给予KL凝胶后,小型猪产生的毒性反应及其严重程度,暴露和剂量与时间的关系,主要的毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性,确定无毒反应剂量,给临床设计人用安全剂量和主要监测指标提供参考.[方法]：本试验选取适应性观察合格的小型猪50只,按体重随机均衡分成5组,分别为阴性对照组、空白基质对照组、KL凝胶低(0.1g/kg)、中
[目的]地特胰岛素为可溶性的基础胰岛素类似物,其降糖作用平缓且效果可以预见,作用持续时间长,且治疗时引起的体重增加较少,为一种理想的糖尿病治疗药物.本研究观察连续1个月皮下注射地特胰岛素后,Beagle犬产生的毒性反应及其严重程度,暴露和剂量与时间的关系,主要的毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性,确定无毒反应剂量,给临床设计人用安全剂量和主要监测指标提供参考.[方法]本试验选取适应性观察合格的Be
[目的]本研究通过采用以最大给药量单次给予地特胰岛素注射液后，观察在14天内SD大鼠所产生的急性毒性反应及死亡情况，同时与同类上市对照品进行比较，初步寻找可能的毒性靶器官，为其进一步的研究开发及临床剂量设计提供参考信息.[方法]本试验选用SPF级SD大鼠60只，按体重和性别随机分为3组，分别为阴性对照组、地特胰岛素注射液(1000U/kg)(按体重计为临床起始最大用量5000倍，按等效体表面积计为