只有适应性免疫才能建立免疫记忆的普遍观点最近受到了挑战。一些缺乏获得性免疫系统的生物,如植物、无脊椎动物以及缺乏功能性T/B淋巴细胞的小鼠,仍然能对感染作出类似于获得性免疫的"记忆行为",这种现象被称为"训练后的免疫(trained immunity)"或"天然免疫记忆(innate immune memory)"。在感染或疫苗接种后,典型的天然免疫细胞(如单核细胞,巨噬细胞或自然杀伤细胞)在机能上显示出长期的变化,导致对微生物病原体的二次刺激反应增加,炎性介质产生增加,清除感染的能力增强。关于单核巨噬细胞天然免疫记忆的研究进展迅速。体内体外实验已经证明以卡介苗为代表的减毒活疫苗、β-葡聚糖(β-glucan)、脂多糖(LPS)、修饰的低密度脂蛋白(氧化型LDL或乙酰化LDL)甚至细胞因子IL-1β可以诱导单核巨噬细胞"训练后的免疫"。"训练后的免疫"是通过表观遗传重编程(epigenetic reprogramming)进行的,组蛋白修饰与染色质重构已被证明是训练后免疫的中心过程,其他机制(如DNA甲基化或microRNA和/或长链非编码RNA)也预计会涉及。表观遗传重编程导致转录程序重新连接天然免疫细胞的细胞内免疫信号,诱导细胞代谢从氧化磷酸化转向有氧糖酵解,从而增加天然免疫细胞对刺激作出反应的能力。虽然天然免疫记忆在控制一些感染中有益,然而当不恰当的激活时也可引起不良后果,如脓毒症后免疫麻痹和以动脉粥样硬化为代表的自身免疫病。未来还有许多亟需认识的问题。首先,介导训练后免疫的机制应在骨髓天然免疫细胞祖细胞和组织巨噬细胞的水平上阐明。其次,未来的研究应更详细地探讨训练后免疫对不同疾病过程的影响:如自身免疫性疾病以及脓毒症后免疫抑制(免疫瘫痪)或癌症。最后,训练后免疫的概念的提出,使得未来开发出兼具激活适应性和天然免疫记忆的疫苗大有可能。未来可能设计训练后免疫激活剂以治疗败血症相关免疫瘫痪或训练后免疫抑制剂/调节剂以治疗自身免疫性炎症疾病。只有这样才能实现这个概念的全部现实意义。