【摘 要】
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CAR-T疗法在血液肿瘤中疗效确切,对ALL的完全缓解率达到95%,CART对实体瘤的治疗也展现出疗效,越来越多的治疗产品进入开发,显示CAR-T疗法的临床价值和需求。CAR-T最常见的不良反应是细胞因子释放综合症(CRS),在抗CD19中的发生率为74-100%,以发热、低血压、IL-6及IFN-γ显著升高为主要表现,IL-6水平与CRS的核心反应相关联。CAR-T相关的脑综合症(CRES)发生
【出 处】
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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康论文集
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CAR-T疗法在血液肿瘤中疗效确切,对ALL的完全缓解率达到95%,CART对实体瘤的治疗也展现出疗效,越来越多的治疗产品进入开发,显示CAR-T疗法的临床价值和需求。CAR-T最常见的不良反应是细胞因子释放综合症(CRS),在抗CD19中的发生率为74-100%,以发热、低血压、IL-6及IFN-γ显著升高为主要表现,IL-6水平与CRS的核心反应相关联。CAR-T相关的脑综合症(CRES)发生率在40%-66%,表现为脑病变、意识、运动等异常,直接威胁生命。CAR-T细胞在人体内的良好增殖是其发挥治疗作用的物质基础,通常在输入后的几天内出现快速的增殖,以CD8+细胞为主,在1-2周达到峰值,其增殖幅度与疗效及CRS有关。临床研究及应用结果显示,CAR-T的体内增殖、疗效及安全性与CAR-T结构、CAR-T药物的生产工艺及细胞构成(CD4+/CD8+比例)、输入CAR-T前的淋巴细胞耗竭方案、CAR-T细胞的给药剂量、肿瘤载量、CAR-T细胞在体内的增殖幅度密切相关。虽然CAR-T的临床前评价能力对临床试验方案的支持尚显不足,我们实验室通过对20余个CAR-T产品的评价实践,取得了一些积极的进步,增加了对CAR-T产品的认识和理解。目前采用的高度免疫缺陷鼠荷瘤模型能很好地评价CAR-T产品的有效性,对血液肿瘤(静脉注射接种肿瘤)及实体瘤(皮下荷瘤)都可以显现出疗效,通常可以展现出良好的量效关系,揭示其临床应用价值;但发挥疗效的剂量要远高于临床使用剂量,对F1H的剂量设计价值有限。我们采用流式细胞术检测淋巴细胞亚型及PCR法检测人源T细胞特定基因片段都能很好地评估细胞在动物体内的增殖,通常细胞输入后的24小时出现增殖,1-2周出现增殖高峰,增殖的细胞亚型在不同的产品中表现不一致,有的以CD4+为主,更多的以CD8+细胞为主。增殖与输入的细胞量相关,与负荷有肿瘤相关,与细胞结构及成份的关系研究不足。我们采用荷瘤鼠模型来研宂产品的安全性,在约50%的项目中有不同程度的CRS表现,主要表现为INF-r释放、IL-6释放、出凝血功能异常、偶见感染发生;但总体反应轻,通常是不致命的,IL-6释放水平比临床低得多(101-102g/ml)。发生率低及程度弱的主要原因可能是采用的高度免疫缺陷鼠缺乏天然免疫功能。在开展的所有项目中没有发现明显的CRES,可能是由于CRS反应弱的缘故。在部分产品中发现有白细胞减少、血小板减少、贫血、骨髓及脾脏细胞浸润等,这些毒性反应的毒理学意义及临床价值还不能确定。我们的研宄结果显示,目前的临床前评价与临床发现存在较大的差别,对CAR-T产品的成药性、FIH确定及临床安全性的监测指标确定支持力不够,我们正在努力建立方法对CAR-T结构、处方组成等对细胞效能、细胞增殖等进行评价,建立能更好地反应人体毒性的毒理学模型,探讨对现有模型下研宄结果向临床推导的转化医学方法,为CAR-T产品研宄和开发提供更好的支持。
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