脆性X综合征是最常见的遗传和发育性脑疾病,主要是由Fmr1基因缺失所引起的.然而,脆性X综合征所导致智障的机制依然不是很清楚.Fmrp(Fmr1编码蛋白)是RNA结合蛋白,主要参与mRNA的转录调控.成体神经发生是成年大脑中神经干细胞分化为神经元的过程.这一过程与神经的可塑性和学习记忆密切相关.通过研究Fmrp在成体神经发生中的作用,我们发现,在小鼠成体神经干细胞中特异地敲除Fmr1,导致了神经发生的明显减少和海马依赖性学习能力下降.相反,利用条件性Fmr1基因恢复小鼠模型,我们发现,在成体神经干细胞中特异地恢复FMRP表达,可以挽救Fmrp缺失所导致的神经发生异常和海马依赖性学习能力的下降.通过研究Fmrp调控成体神经发生的分子机制,我们发现,Fmrp通过调控CDK4的表达影响成体神经干细胞的增殖.同时, Fmrp通过调控GSK3β的表达影响从而改变了成体神经干细胞的分化命运.更为重要的是,我们发现,抑制GSK3β的表达能够挽救Fmrp缺失所导致的成体神经发生异常和脆性X综合征所引起学习能力的下降.这些研究结果表明,成体神经发生的异常是引起脆性X综合征所致学习障碍的因素之一,并且通过在神经干细胞中恢复Fmrp的表达或者抑制GSK3β的活性可应用于治疗脆性X综合征所致学习障碍.