【摘 要】
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目的 探讨长期暴露多环芳烃化合物与肺癌的发生机制.方法 招募82名焦炉工和62名非多环芳烃暴露的对照组工人.通过检测其工作环境中多环芳烃的浓度和尿中1-羟基芘水平,评估其暴露水平.利用彗星实验和胞质阻滞微核实验分别检测个体DNA和染色体损伤改变.基因组DNA经亚硫酸盐修饰后,以长散在重复序列(LINE-1)代表基因组甲基化水平,O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)为候选基因甲基化研究；利
【机 构】
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中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所中国疾病预防控制中心化学污染与健康安全重点实验室,北京100050
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目的 探讨长期暴露多环芳烃化合物与肺癌的发生机制.方法 招募82名焦炉工和62名非多环芳烃暴露的对照组工人.通过检测其工作环境中多环芳烃的浓度和尿中1-羟基芘水平,评估其暴露水平.利用彗星实验和胞质阻滞微核实验分别检测个体DNA和染色体损伤改变.基因组DNA经亚硫酸盐修饰后,以长散在重复序列(LINE-1)代表基因组甲基化水平,O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)为候选基因甲基化研究；利用焦磷酸盐测序技术对上述基因进行甲基化定量分析.同时收集焦炉作业炉顶区域的焦炉逸散物,以人支气管上皮细胞(16HBE)为体外模型,经焦炉逸散物有机提取物处理后,检测候选基因甲基化改变和蛋白表达水平改变.结果 焦炉工的尿中1-羟基芘浓度、Olive尾距和淋巴细胞微核率也显著高于对照组.焦磷酸盐甲基化测序发现,与对照组相比,焦炉工淋巴细胞基因组LINE-1甲基化水平降低,其中位数是59％[四分位数间距(IQR)为58.3％～59.7％],对照组是63％(IQR =58.9％-64.1％),差异有统计学意义(P＜ 0.001).MGMT基因启动子区甲基化水平也呈降低趋势[4.56％(3.59％～5.55％)比5.34％ (4.12％ ～6.12％),P=0.018],并具有位点特异性.LINE-1和MGMT启动子区甲基化水平与尿中1-羟基芘浓度呈负相关趋势,提示多环芳烃暴露可导致基因组和MGMT启动子区甲基化水平降低.此外,LINE-1甲基化与彗星Olive尾距和微核率分别呈负相关趋势.将MGMT甲基化水平按二分位法分组后,在低MGMT甲基化组中也有较高的淋巴细胞微核率.体外细胞学实验也证实了高浓度焦炉逸散物暴露后,细胞基因组和MGMT启动子区呈低甲基化改变,该甲基化异常改变可能与BPDE-DNA加合物的形成有关.结论 LINE-1和MGMT启动子区低甲基化改变可以作为评估焦炉逸散物或多环芳烃暴露人群健康损害的生物标志物,或可用于肿瘤高风险人群的早期健康监护.
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