【目的】他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A抑制剂,随着他汀类药物在临床上的广泛使用,对他汀类药物的不良反应的了解和安全性评价具有重要的意义。本实验通过灌胃给予小鼠不同剂量的阿托伐他汀钙研究他汀类药物连续给药的肝毒性及其对胆汁酸代谢和时钟基因表达的影响。【材料方法】昆明种小鼠在环境控制的SPF饲养室内适应性喂养1周后,随机分为3组(阿托伐他汀钙10 mg/kg,30 mg/kg,100 mg/kg),每组5只。连续灌胃一个月,对照组每天灌胃给予等体积蒸馏水。末次给药1h后处死取血、肝待测,试剂盒测定血清中ALT的变化,HE染色观察肝脏病理变化,逆转录PCR法测定炎症基因,胆汁酸代谢基因和生物钟基因的表达。【结果】阿托伐他汀钙连续给药30天对动物体重和肝脏指数无明显影响。100 mg/kg灌胃组血浆清ALT略有升高但各实验组血清ALT水平均在正常范围内。阿托伐他汀钙对肝脏病理无明显改变,仅高剂量100 mg/kg灌胃组肝细胞略有肿胀,散在羽毛样变性等轻微病理改变。与对照组相比各给药组炎症基因EGR1,MT-1的表达较对照组升高,胆汁酸代谢基因CYP7a1,SHP,FXR基因表达有不同程度的增加,而胆汁酸转运体基因Bsep,Ntcp,0stα,0stβ的表达与对照组相比均有不同程度的下降。以Cyp7a1的表达增加最为明显(30倍)。因Cyp7a1的表达呈昼夜节律,我们进一步研究了其对时钟基因的影响。阿托伐他汀钙明显上调生物钟基因Bma11(3倍),且趋势与CYP7a1相似。时钟基因Dbp和Per2则下调,而时钟基因Cry1,Rev-Erb无明显变化。【结论】阿托伐他汀钙类药物安全性较高,连续服用会影响肝脏胆汁酸代谢和炎症相关基因的表达。阿托伐他汀钙诱导Cyp7a1最为明显,并伴随着生物钟基因的变化。