目的：通过慢性应激模型和药理学手段研究NR2B亚基在抑郁症发病中的作用,选择性拮抗NR2B亚基的快速抗抑郁样作用及其神经生物学机制。方法：采用大鼠慢性应激抑郁模型,通过核团微注射方法研究内侧前额叶皮层内谷氨酸能NMDA受体不同亚基功能与抑郁样行为的关系。通过微透析技术及Western blot方法来检测内侧前额叶皮层内谷氨酸水平及相关分子的变化；通过多个抑郁模型及多种行为学测试(包括强迫游泳测试,糖水偏爱测试,高架十字迷宫,旷场测试)研究选择性拮抗NR2B亚基的快速抗抑郁作用,并通过条件性位置偏爱模型研究NR2B亚基拮抗剂是否具有奖赏效应；通过慢性应激模型、微注射技术及Western blot技术检测内侧前额叶皮层内目标分子在选择性拮抗NR2B亚基后不同时间点的变化,研究拮抗NR2B亚基的快速抗抑郁样作用分子机制。结果：大鼠经历慢性不可预见性应激后,其内侧前额叶皮层细胞外谷氨酸水平显著升高,糖水偏爱测试中其糖水偏爱值与细胞外谷氨酸浓度负相关。前额叶皮层内谷氨酸能NMDA受体2B亚基(Ser1303)磷酸化与DAPK1水平显著升高,同时下游的CREB/BDNF分子蛋白下调,但是NMDA受体2A亚基(Y1325)的磷酸化没有显著改变。内侧前额叶皮层微注射谷氨酸转运体抑制剂导致抑郁样行为出现,同样发现NMDA受体2B亚基磷酸化和DAPK1水平增加,下游CREB/BDNF活性下调。不同剂量的NR2B拮抗剂可以快速而显著地降低大鼠在强迫游泳中的不动时间,逆转慢性应激导致的大鼠糖水偏爱的降低和强迫游泳中不动时间的增加,并能在一定程度上改善慢性应激导致的焦虑样行为；此外,拮抗NR2B受体也可以逆转由阻断皮层谷氨酸转运体诱导的抑郁样行为；最后,选择性拮抗NR2A受体不具有抗抑郁样作用,选择性拮抗NR2B受体,不形成条件性位置偏爱。单次给予NR2B受体选择性拮抗剂30分钟后,即可显著降低慢性应激大鼠皮层内NR2B亚基的磷酸化水平,同时CREB/BDNF活性显著上调；6小时后,显著逆转由于慢性应激导致的皮层突触蛋白的降低。慢性应激后大鼠内侧前额叶皮层内微注射DAPK1抑制剂可以迅速逆转大鼠在糖水偏爱和强迫游泳实验中所表现出的抑郁样行为,分子学检测发现DAPK1抑制剂可以逆转慢性应激导致的NR2B亚基的激活和CREB/BDNF分子蛋白的下调及突触蛋白的降低。结论：内侧前额叶皮层内谷氨酸能系统的激活可能与抑郁症发病有关,NR2B受体通过DAPK1参与快速抗抑郁作用。