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目的：肺癌患者EGFR基因18—21外显子突变与吉非替尼疗效密切相关，建立一种采样方便、病人痛苦小、特异性好、灵敏度高、简便易于在临床应用推广的EGFlR基因突变诊断方法是非小细胞肺癌患者应用吉非替尼治疗需要解决的重要问题。本研究探讨肺癌患者游离核酸EGFR 19及2l外显子突变检出的可行性并评价血浆游离核酸EGFR基因19外显子突变检出对吉非替尼治疗反应性的预测价值。
方法：应用EGFR基因突变体酶切富集及非酶切富集PCR法分析血浆、血清、胸水游离核酸EGFR基因19和21外显子突变状况并回顾性分析血浆游离核酸EGFR基因19外显子突变检出对吉非替尼治疗反应性的预测价值及其影响因素。
结果：在进行EGFR基因突变体酶切富集和非酶切巢式PCR法分析的55份血浆标本、15份血清标本、23份胸水标本中，酶切富集PCR法分别检出EGFR基因外显子19突变28例(50.9％)、9例(60％)、10例(43.4％)和外显子2l突变l例(1.7％)、0例、2例(8.7％)；而非酶切PCR法则分别仅能检出EGFR基因外显子19突变7例(12.7％)、0例、1例(4.4％)，两种方法在检出率差异显著(血浆、血清与胸水分别为P=0.000、0.021、0.032)；酶切富集PCR法检测15例配对血浆、血清标本和10例配对血浆、胸水标本EGFR突变的检出率分别为66.7％与60.0％，和50.O％比.60.0％，结果无明显差异。在64例肺癌患者血浆标本中酶切富集PCR法检出突变31例(48.4％)，除1例同时具有EGFR基因外显子19缺失和外显子21 L858R突变，其余30例均为EGFR基因外显子19缺失突变。EGFR基因突变主要见于腺癌患者(55.3％)，而鳞癌中少见(21.4％)，P=0.026，Logistic多因素回归分析显示影响EGFR基因19外显子突变率的因素为病理类型(P=0.020)。在16例接受吉非替尼治疗的患者中EGFR基因19外显子突变者疗效明显优于野生型患者，客观缓解率为77.8％(7／9)vs.14.3％(1／7)，P=0.041；中位疾病无进展时间分别6.0个月vs.2.0个月，P=0.0093。Cox多因素回归分析显示影响吉非替尼治疗中位疾病无进展生存期的因素是EGFR基因19外显子突变(P=0.007)和吸烟史(P=0.040)；进一步分层分析显示：吸烟EGFR基因19外显子突变患者吉非替尼治疗的有效率及中位疾病无进展时间显著低或短于非吸烟同样突变检出患者。
结论：肺癌患者血浆游离核酸酶切富集EGFR基因19和21外显子突变检测方法是简便易行、临床可行性强的方法；EGFR基因19外显子突变主要见于肺腺癌患者，且肺腺癌患者EGFR基因19外显子突变是临床TKIs治疗的有价值预测指标。