【摘 要】
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目的 从整体和细胞水平研究阐明Kir6.2/K-ATP通道在PD神经损伤中发挥的作用及其机制. 方法 应用野生型(wild-type,WT)和Kir6.2敲除(Kir6.2 knockout,Kir6.2-/-)小鼠,制备
【机 构】
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南京医科大学基础医学院药理学系 江苏南京210029
【出 处】
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第十六届全国神经精神药理学学术会议
论文部分内容阅读
目的 从整体和细胞水平研究阐明Kir6.2/K-ATP通道在PD神经损伤中发挥的作用及其机制. 方法 应用野生型(wild-type,WT)和Kir6.2敲除(Kir6.2 knockout,Kir6.2-/-)小鼠,制备MPTP/p PD慢性模型,分别在造模的第0、14和38.5天取材,研究Kir6.2/K-ATP通道敲除在PD病理进程中发挥的作用；离体培养原代DA神经元前体细胞,揭示Kir6.2是否通过wnt信号通路促进DA前体细胞向成熟神经元细胞分化,从而逆转DA能神经元的损伤；应用定量RT-PCR和免疫印迹法观察miR-133b在上述进程中的变化,阐明Kir6.2/K-ATP通道通过调节miR-133b表达发挥神经保护作用及其机制.结果 1)Kir6.2敲除可以显著逆转MPTP诱导的中脑DA能神经元丢失(p＜0.01)和α-synuclein积聚；2) Kir6.2敲除显著增加MPTP/p模型小鼠2-3w时SVZ区BrdU+细胞数目(p＜0.05),促进PD小鼠成年神经再生能力；3) Kir6.2敲除显著增加MPTP/p模型小鼠中脑孤儿核受体(Nurr1)阳性DA能前体细胞向成熟DA能神经元的分化比例(约10％)(p＜0.05)； 4) Kir6.2敲除可显著降低MPTP/p模型小鼠中脑GSK-3β,β-catenin磷酸化水平(p＜0.05)抑制Wnt/β-catenin信号通路； 5)Kir6.2敲除可通过抑制中脑microRNA-133b水平,上调其靶蛋白同源垂体结构域转录因子(Pitx-3)和胶质细胞源性神经营养因子GDNF的表达,发挥促神经元分化作用.结论 Kir6.2/K-ATP通道通过Wnt/β-catenin信号和miR-133b/Pitx-3/GDNF信号调节DA能前体细胞向成熟神经元的分化,逆转MPTP/p诱导的小鼠中脑DA能神经元损伤.
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