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动脉硬化是动脉壁增厚、变硬而丧失正常功能的表现,动脉粥样硬化是临床上最重要的动脉硬化症,是造成脑血管病、冠心病等心血管疾病的主要诱因。早期研究发现,高脂血症可以导致动脉血管壁脂质过度堆积,引发血管内壁细胞的氧化、炎症等反应,最终导致动脉粥样硬化斑块的形成。近年研究证实,肝脏细胞可以通过胆固醇的逆转运途径(RCT),最终将肝脏从外周组织摄取的胆固醇以胆汁的形式排出体外。同时,RCT过程还伴随着血液中HDL浓度的升高,这对改善动脉硬化、促进动脉血管的功能恢复非常有利。因此,寻找能够促进胆固醇逆转运的化合物是治疗动脉粥样硬化的有效途径。目的:通过文献调研,我们发现还没有直接作用于RCT途径的药物应用于临床,大部分这类研究都处于临床前或临床试验阶段。本实验室在前期大规模的化合物筛选试验中发现了吴茱萸次碱能够上调ABCA1和SR-B1的表达,促进胆固醇逆转运和胆固醇的外排。本研究拟对吴茱萸次碱进行结构改造和优化,设计并合成一系列化合物,并在ABCA1和SR-B1模型上对其活性进行测定,得出初步的构效关系结论。方法:根据文献报道,对吴茱萸次碱关键成键部位进行截断操作以设计新化合物;同时设计了一系列包含吴茱萸次碱母环的化合物,并在ABCA1和SR-B1模型上对化合物进行活性评价。在得到的活性化合物中,对其主要结构片段在国家新药(微生物)筛选实验室样品库数据库中进行检索,并对符合条件的样品进行活性测定,从而得到初步的构效关系。结果和讨论:本研究共设计和合成了8个吴茱萸次碱母环衍生物,20个吴茱萸次碱开环化合物,并对其活性进行了测定。以活性化合物R1和R8作为筛选条件,在国家新药(微生物)筛选实验室样品库数据库中检索得到88个符合条件的化合物,并测定了它们的活性。初步构效关系如下:吴茱萸次碱开环和母环保持的化合物都具有活性。在母环保持的化合物中,吴茱萸次碱14位N对保持活性起关键作用,5位羰基对活性变化影响不大。不同性质的环上取代基对活性影响较大。在开环化合物中,连接链的长度对活性有一定影响,酰胺键对活性保持有重要作用。结论:本研究最终得到28个化合物,其中R1、R8、R18、R24、R25、R118等化合物在ABCA1和SR-B1模型上有效,具有较好的促进胆固醇外排作用。但母环保持的化合物普遍存在溶解性差的问题,开环化合物也大多具有细胞毒性。因此,这些化合物有待做进一步的研究,以期得到溶解性好、毒性较低的新化合物。