【摘 要】
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目的 根据推导T25动物实验设计要求,筛选合适的4-(N-甲基-N-亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-4-丁酮(NNK)文献资料,推导T25及HT25,为NNK的风险评估提供关键数据.方法 NNK为烟草烟气代表性有害成分之一,国内外大量研究证据显示NNK为遗传毒性致癌物,在对NNK的风险进行评估时,剂量-反应关系评定是风险评估的关键因素.1997年,Dybing提出了遗传毒性致癌物致癌强度T25的概念
【机 构】
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中国烟草总公司郑州烟草研究院 河南郑州450001
【出 处】
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2016(第二届)毒性测试替代方法与转化毒理学(国际)学术研讨会暨有害结局路径(AOP)与风险评估培训会议
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目的 根据推导T25动物实验设计要求,筛选合适的4-(N-甲基-N-亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-4-丁酮(NNK)文献资料,推导T25及HT25,为NNK的风险评估提供关键数据.方法 NNK为烟草烟气代表性有害成分之一,国内外大量研究证据显示NNK为遗传毒性致癌物,在对NNK的风险进行评估时,剂量-反应关系评定是风险评估的关键因素.1997年,Dybing提出了遗传毒性致癌物致癌强度T25的概念,其定义是经阴性对照的肿瘤发生率较正后,在动物标准寿命内,导致25％动物靶器官产生肿瘤的慢性剂量.T25的推导如下:T25=(25/A)×临界剂量,A=[(B/100-C/100)/(1-C/100)]×100,其中临界剂量是可导致实验组肿瘤发生率在统计上显著高于对照组的最低剂量,A为肿瘤发生率净增值(％),B为实验组肿瘤发生率(％),C为对照组肿瘤发生率(％).T25通过一定系数转换为人的HT25,HT25=T25/(体重人/体重动物)0.25,人的体重默认为70 kg.推导T25的研究需满足以下12个条件:(a)实验对象为哺乳动物;(b)染毒需要在动物早期阶段开始,最好是从断奶开始,但大鼠、小鼠和仓鼠100 d龄也是可以接受的;(c)染毒途径为常规途径,如经饮食、饮水、灌胃、吸入或皮下注射;(d)化学物的生物利用度为全身吸收;(e)受试物为单剂染毒;(f)慢性染毒,两次染毒间隔小于7天;(g)染毒时间至少达到动物标准寿命的1/4; (h)试验时间至少是动物标准寿命的一半;(i)研究设计需设有对照组;(j)每组至少10只动物;(k)需提供每种肿瘤类型动物数的病理数据,而不是所有肿瘤的总数;(1)结果为原始数据.如果缺少以上因素,优先选择满足条件越多的实验数据.结果 根据推导T25的实验设计要求,对NNK致癌毒性试验文献进行筛选,最终选出两篇符合条件的研究:(1)Rivenson等(1988年):雄性F344大鼠,经饮水染毒,终点指标为肺癌,暴露周期为96w;(2) Belinsky等(1990年),雄性Fischer大鼠,经皮下注射染毒,终点指标为肺腺瘤和肺癌,试验周期为20 w.文献(1)得到T25为0.07 mg/(kg·d),HT25为0.02 mg/(kg·d),文献(2)得到的T25为0.015 mg/(kg·d),HT25为0.004 mg/(kg·d).不同良好实验设计的研究可能获得不同的T25,一般从安全角度考虑,选择相对保守的T25.根据研究,可采用0.004mg/(kg.d)的HT25作为人的NNK致癌强度.结论 结合人群的烟草烟气NNK暴露评定,可通过[暴露/(HT25/0.25)]计算终生癌症风险增量(ILCR),或通过(HT25/暴露)计算暴露范围(MOE),从而对NNK的管控提供科学依据.
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