背景:表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs),在晚期非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)的靶向治疗中占据了十分重要的地位。然而原发以及快速发生的获得性耐药导致EGFR-TKIs(以下简称TKIs)在NSCLC的治疗中遭遇了诸多困境。因此,寻找能够有效增敏TKIs或逆转NSCLC耐受TKIs的方法具有重要的临床意义。而作为介导细胞自噬、氧化应激等多个信号通路的关键配体蛋白SQSTM1在肿瘤的发生发展及耐药中均发挥了非常重要的作用,但SQSTM1是否也参与调控NSCLC耐受TKIs尚未见报道。目的:探讨TKIs是否引起SQSTMI的表达变化及其可能机制,揭示SQSTM1在NSCLC TKIs耐药中的作用,为临床上逆转NSCLC等恶性肿瘤TKIs耐药提供理论依据。方法:利用Western Blot研究TKIs(Gefitinib、Erlotinib和AZD9291)对SQSTM1的表达调控作用、敲减SQSTM1联合TKIs引起的凋亡蛋白的表达变化、TKIs对自噬相关蛋白的调控作用;运用MTS实验验证敲减SQSTMI对TKIs的增敏作用、过表达SQSTM1引起的TKIs抵抗,并进一步通过小鼠荷瘤模型验证;通过流式细胞术分析敲减SQSTM1联合TKIs对肺癌细胞凋亡的影响;利用qPCR检测TKIs处理非小细胞肺癌后对SQSTM1的mRNA水平的影响;利用免疫荧光技术检测TKIs对自噬状态以及溶酶体功能的影响。结果:TKIs以浓度梯度和时间梯度依赖的方式上调SQSTM1的蛋白水平,体内外实验都证实敲减SQSTM1可以通过诱导凋亡而明显增敏TKIs对NSCLC的杀伤效果,而过表达SQSTM1则会提高NSCLC对TKIs的耐受。我们研究发现,TKIs对SQSTM1的转录水平没有明显影响,而是通过阻断细胞自噬来抑制其蛋白降解而上调其水平。我们进一步研究发现,TKISs并未阻断自噬体的形成及自噬体与溶酶体的融合,而是通过抑制溶酶体的酸化来抑制细胞自噬。结论:TKIs通过抑制溶酶体酸化来抑制SQSTM1的自噬途径降解,使SQSTM1高表达,导致NSCLC产生TKIs耐药,而敲减SQSTM1可以明显增加TKIs对NSCLC的杀伤效果。