肿瘤早期特异诊断标志物的缺乏使患者不能早诊早治,从而导致预后不良。近年来蛋白组学及糖组学研究的快速发展为研究肿瘤生物学及相关肿瘤标志物提供了新的契机。糖基化是最常见的蛋白翻译后修饰形式,体内所有蛋白质中近50%为糖基化蛋白。细胞表面糖蛋白的糖基化形式参与介导了细胞-细胞、细胞-间质之间的相互作用。肿瘤发生过程中常出现寡糖结构的改变,高岩藻糖基化修饰是肿瘤发生发展中最重要的糖基化形式之一,这种改变为特殊糖基化分子成为潜在早期诊断标志物或治疗靶标提供了重要理论依据。由于肝脏参与了血浆中近50%的糖蛋白的糖基化修饰,肝细胞癌与糖基化异常改变的关系则比其它肿瘤更为密切。早在1975,自肝癌血清标志物AFP的异质性首次得以描述后,陆续有研究发现糖基化修饰分子的肿瘤辅助诊断价值。1996年日本已经开始将AFP异质体(AFP-L3)应用于临床HCC的早期诊断,2005年美国FDA也批准了该项目作为HCC诊断的参考指标。2005年以来陆续有研究者报道发现了另一具有肿瘤标志物价值的重要糖蛋白分子Golgi Protein 73(GP-73,高尔基蛋白73)。研究表明,GP73较AFP诊断敏感性提高近30%,且岩藻糖基化的GP-73较总GP73诊断敏感性从65%提高到90%,不过确切临床HCC诊断价值还需要大样本临床验证。除AFP、GP73外,其他多种糖蛋白如Heptoglobin(触珠蛋白)、αl酸性糖蛋白(AAG)等的异常岩藻糖基化在其他多种肿瘤性疾病及炎症性疾病中均有报道,这些疾病包括肝癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、大肠癌、肝硬化、慢性胰腺炎等。基于异常岩藻糖基化修饰分子在临床的早期诊断价值,有必要对其病理意义进行深入研究。糖蛋白岩藻糖基化的调节机制复杂,代谢通路研究提示其关键调控因素包括岩藻糖基转移酶(Fut)、岩藻糖供体GDP-岩藻糖的合成酶和GDP-岩藻糖转运子。参与岩藻糖基化修饰相关的多种分子的协调上调表达,与肿瘤中糖蛋白的异常岩藻糖基化密切相关。本研究课题组多年来在国家自然科学基金及上海市科委重点项目等的资助下,依托肝胆专科医院病源资源优势及学科发展特色,经过艰苦的方法学探索,改良建立了分析血清N-糖组结构丰度的方法,并发现在正常人及肝纤维化、肝硬化及肝癌中,均出现不同特征性N糖结构组分的改变,其中肝纤维化/硬化中以两天线的核心岩藻糖糖结构(NA2FB)丰度上升为主,肝癌中则以三天线或多天线的岩藻糖结构(NA3Fb,NA4)丰度上升为主。在此基础上,我们还进一步对N糖结构中的岩藻糖基化AFP、GP73进行了研究,证明其具有较总AFP、GP73具有更高的诊断价值。我们认为尽管目前已经发现特殊糖基化(如岩藻糖基化糖蛋白)分子在肝癌中具有一定辅助诊断价值,参与这种异常糖基化修饰的主要代谢途径等也基本明确,但还存在以下问题亟待解决:(1)目前这种异常糖基化(特别是岩藻糖基化)分子的单独应用(如AFP-L3)尚不能满足临床早期诊断的需要(特别对于临床HCC中近1/3的AFP阴性病例),多个指标的联合应用应能克服单个指标的不足,但如何联合多个指标才能实现最大诊断效率(diagnostic power)?最终的诊断敏感性和特异性究竟能提高多少?这些问题需要临床大样本验证研究;(2)糖蛋白的糖链结构对于维持细胞的信号传导、分化、迁移等生物学行为具有关键作用,那么,高岩藻糖基化修饰分子在HCC中的高表达本身除能作为临床诊断标志物外,这些分子特别是高核心岩藻糖基化修饰分子在肝癌中出现的生物学意义是什么?本课题组还对除HCC外的其它肿瘤进行了探索性研究。