药物靶标是新药研发的基础,是产生"重磅炸弹"式创新药物的源头,天然活性分子是天然药物发挥功效的物质基础,以这些天然活性分子作为探针,就有可能从细胞中"钓取"和发现很多新颖的药物靶标。本课题组前期发现了一个天然高异黄酮类小分子——苏木酮A。研究表明:苏木酮A可以显著抑制神经小胶质细胞的激活,下调各种神经炎症因子的表达和释放。在此基础上,我们构建了生物素标记的苏木酮A抗炎分子探针,并利用小分子亲和色谱技术和高分辨质谱富集并鉴定了该小分子探针的直接作用靶标蛋白为IMP脱氢酶2(IMPDH2)。研究发现,IMPDH2是一个重要的免疫调节蛋白,苏木酮A结构中的α,β-不饱和羰基结构可通过Michael加成反应共价修饰IMPDH2的140位半胱氨酸上的巯基,进而抑制该蛋白酶的活力。研究还发现,苏木酮A所修饰的140位半胱氨酸位于IMPDH2的CBS功能结构域,苏木酮A可能是通过结合该结构域进而引起具有催化活性的IMPDH2多聚体的形成。这直接导致了下游IKK-IκB-NF-κB和p38 MAPK炎症信号通路的抑制,并最终抑制神经小胶质细胞介导的炎症因子的释放和拮抗小胶质细胞诱发的神经毒性作用。最后,我们在Balb/C小鼠炎症模型上验证了苏木酮A的抗神经炎症作用,发现苏木酮A可以有效抑制小鼠脑海马区小胶质细胞的异常激活,并抑制多种炎症因子的表达。综上所述,苏木酮A可以作为一个直接靶向IMPDH2蛋白酶的天然小分子先导化合物,进而被开发成具有抗神经炎症及治疗炎症相关神经退行性疾病的药物,对创新药物研究具有重要的指导意义。