目的:中药单体臭椿酮具有多种药理活性,如抗疟疾、抗病毒、抗肿瘤等。本实验室先前的研究发现臭椿酮靶向p23可治疗去势抵抗性前列腺癌,并且具有良好的类药性质。本论文应用昆明小鼠对臭椿酮进行了临床前毒理学研究。方法:本实验开展了臭椿酮急性、亚急性毒性实验和单次剂量下毒代动力学以及组织分布研究。血液及各组织中臭椿酮的含量经LC-MS/MS分析检测。数据采用单因素方差分析检验方法评价对照组与实验组的统计学差异,毒代动力学相关参数基于非房式模型进行分析计算。结果:急性毒性实验结果显示,小鼠口服臭椿酮的半数致死剂量(LD₅₀)为27.3 mg/kg,死亡小鼠的肝脏和胃肠道均出现了明显的病理损伤。在亚急性毒性实验中,分别以2.5 mg/kg、5mg/kg、10 mg/kg剂量臭椿酮对小鼠连续灌胃28天,并设置最高剂量下的卫星组,用于观察停药15天后小鼠毒性的恢复情况。结果表明,高剂量组中雄性小鼠体重明显下降且发生个体死亡;而雌性小鼠体重升高,仅个别小鼠出现明显的毒副作用。血清生化与病理切片分析结果显示,高剂量组雄性和雌性小鼠均出现了脂肪肝、免疫功能亢进、肠胃粘膜受损和生殖系统衰退的毒性反应。血液学分析显示,10mg/kg臭椿酮对小鼠的血液系统具有毒性作用,血液中的RBC、HGB、HCT以及MCHC水平显著性上升,同时RDW-CV和PLT水平明显下降。停药恢复15天后,臭椿酮的生殖毒性仍然存在,其余毒性反应则基本消失。为了进一步确定臭椿酮的毒性与体内暴露量之间的关系,我们测定了小鼠单次口服15 mg/kg臭椿酮后血浆和七种组织中的药物浓度。毒代动力学结果显示,臭椿酮可以快速广泛分布于小鼠体内的组织中,主要集中在胃部,其次为小肠和肾脏,且浓度远高于血浆中浓度。结论:综上所述,本论文首次对小鼠口服臭椿酮的一般毒理和毒代动力学进行了评价分析,实验结果揭示了臭椿酮的毒理机制,为后续研发尤其是安全性评价提供了支持。