大分子吸入药物因给药操作方便、选择性高而系统不良反应低,已经成为药物研发的新热点。由于大分子药物结构复杂、稳定性差以及肺部独特的免疫环境,在进行吸入给药非临床安全性评价时,有其特殊的关注点。（1）气溶胶发生。应结合药物特点选择合适的雾化方式,以确保药物雾化后结构和活性的稳定。目前大分子吸入药物主要采用射流雾化器和震动网筛雾化器,后者气-液接触少、雾化时间短、温度升高较小,适用于单抗和多肽的雾化。此外,在试验前应进行充分的验证以考察给药过程中气溶胶浓度的稳定性和均一性。（2）剂量设计。受气溶胶发生技术的限制,大分子药物难以形成浓度较高的气溶胶;同时,受动物最长给药时间以及放大的药理学作用或局部受体饱和等因素的影响;大分子吸入药物非临床安全性评价的剂量通常做不到很高。需综合上述各种因素,尽量设计更高的暴露剂量,为临床研究的剂量设计提供充分依据。（3）局部暴露与系统暴露。肺对大分子的吸收主要通过细胞内或细胞间转运的方式进行,部分分子量很大或容易被降解的药物,存在系统暴露较少的情况,可通过检测支气管肺泡灌洗液中药物浓度、生物标志物、抗药抗体水平等方式来反映药物的局部暴露情况及效应关系。（4）免疫原性。由于呼吸系统含有丰富的免疫细胞,吸入给药免疫原性的发生率与其他给药途径相比更高,抗药抗体产生后需要分析其对药物暴露情况、免疫复合物形成和沉积等的影响。（5）组织病理学特点。主要为气道血管周围/细支气管周围单个核的炎性细胞（以淋巴细胞为主,有少量浆细胞和巨噬细胞）浸润,细支气管/肺泡巨噬细胞增加、混合性炎细胞浸润等炎症表现。其中,肺泡巨噬细胞增加在大、小分子吸入药物中均常见,可能与药物在肺的清除相关;而血管周围/细支气管周围单个核的炎性细胞浸润大分子药物的发生率远高于小分子药物。在伴有抗药抗体产生、局部淋巴结改变以及其他一些免疫反应的情况下,该病变多考虑为免疫反应。