艾滋病(AIDS)是一类由传染性人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)感染并特异性的攻击人体T细胞,破坏人体免疫系统,使人体丧失免疫功能,进而引发恶性肿瘤等一系列综合症的严重威胁人类健康的传染性疾病。目前临床上常采用"高效抗逆转录病毒疗法(HAART)"来治疗AIDS患者。但长期使用该疗法会加快HIV-1耐药株的出现并对患者的中枢神经系统产生较大的毒副作用,因此开发高效低毒、抗耐药以及具有良好药代动力学性质的NNRTIs已成为当下抗艾滋病药物研究领域的重中之重。本课题组前期工作中(J Med Chem. 2016, 59, 7991.),以依曲韦林为先导化合物,利用分子杂合和生物电子等排体等经典的药物设计策略,合成了一系列噻吩并嘧啶类HIV NNRTIs。其中化合物27对野生株和多种临床常见突变株均表现出了优于依曲韦林的活性,但对于临床最常见的双突变株RES056,化合物27的活性没有得到改善(EC50=30.6 nM)。为进一步提高化合物的耐药性,本课题组以化合物27为先导化合物,根据DAPY类化合物经典的"三点药效团"模型(图1),依次对其右翼、中心母环和左翼进行了系统的结构修饰和构效关系完善,设计合成得到了多系列噻吩并嘧啶类HIV NNRTIs(图1),以期新合成的化合物的右翼可以与K103的主链形成直接的氢键作用力,中心母环在保持与K101双重氢键作用力的同时增强与V179的静电作用力,左翼增强与高度保守的氨基酸W229的作用力。活性测试结果显示化合物A-1对HIV-1野生株和临床常见的突变株L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K、F227L+V106A和RES056的EC50值均在10 nM以下,尤其是对双突变株RES056,化合物A-1表现出了远远优于27的活性。目前该化合物正作为新的药物先导物进行深入的成药性评价。