【摘 要】
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嵌合型抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)是由抗体靶向区与T细胞信号区融合而成,当T细胞表达CAR后赋予T细胞新的抗原特异性。第1代CAR仅含有一个信号单元,主要来自于C
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嵌合型抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)是由抗体靶向区与T细胞信号区融合而成,当T细胞表达CAR后赋予T细胞新的抗原特异性。第1代CAR仅含有一个信号单元,主要来自于CD3ζ或者Fc Rg亚单位;第2代CAR在第1代CAR基础上引入1个共刺激分子,建立T细胞受体与配体相结合的共刺激路径;2个CD28及4-1BB、CD3ζ偶联形成的第3代CART可增强T细胞的杀瘤能力,延长T细胞在体内的存活时间;最新的第4代CAR在之前基础上增加了细胞因子的表达。基于双信号途径,当CAR与MHC-抗原肽复合体结合后,同时与CD3结合形成复合体后,引起ITAM磷酸化激活下游蛋白使CAR-T细胞活化增殖转变为CTL细胞,对含有肿瘤抗原的肿瘤细胞进行免疫攻击。CAR-T细胞针对的主要靶标有:免疫分子CD19,在腺癌中过表达的跨膜表皮生长因子受体家族成员HER-2,具有促进原发及转移肿瘤生长作用的神经节苷脂2(GD2),在胰腺癌中高表达的间皮素,表达于急性髓细胞白血病细胞表面的CD123,及新的肿瘤靶点硫酸软骨素蛋白多糖-4和L1细胞粘附分子的CE7表位。迄今为止,除了针对B细胞恶性肿瘤的临床试验获得成功外,还有一些关于卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌的CAR-T试验。细胞免疫疗法的不良反应,包括CAR-T细胞针对正常组织的脱靶效应,对机体内大量细胞因子的激活作用,研究者又设计了多种人工调节策略规避潜在风险,如使用两种不同CAR,只有当二者与肿瘤靶抗原都结合后才能完全应答,以优化CAR-T细胞治疗实体瘤。本文将综述CAR结构,CAR-T细胞抗肿瘤原理,CAR-T细胞在临床上的应用及不良反应,和CAR-T免疫治疗最新进展。
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