目的:设计、合成一系列新型小檗碱衍生物,并考察其抗肿瘤活性。方法:以盐酸小檗碱为母体,通过经典的环合反应"点击化学反应"对其9-位进行结构改造。第一步:氯化小檗碱发生脱甲基反应生成氯化小檗红碱;第二步:氯化小檗红碱在缚酸剂条件下与炔丙基氯发生亲核取代反应生成中间体;第三步:中间体与取代叠氮化物发生环合反应生成不同的小檗碱衍生物。共合成新型小檗碱衍生物2 1个,并通过MTT法测定这些衍生物单用及与阿霉素联用对人乳腺癌细胞MCF-7及其耐药细胞MCF-7/ADR、人肝癌细胞SMMC-7721、人胰腺癌细胞SW-1990的细胞毒作用。同时,还考察了其对正常的人脐静脉内皮细胞HUVEC的生长抑制作用。结果:大多数小檗碱衍生物在单用时,对四株肿瘤细胞的抗肿瘤活性都优于小檗碱。衍生物C1至C13的抗肿瘤活性逐渐增加。尤其是衍生物C11,C12,C13都显示出了相当好的抗肿瘤活性。衍生物C13的抗肿瘤活性最佳,其对上述四株肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)分别为0.232±0.14μM、4.908±3.75μM、0.255±0.17μM和0.03±0.01μM,远优于小檗碱和阿霉素,同时,对正常细胞HUVEC的IC₅₀为1.835±1.32μM,高于其对肿瘤细胞的IC₅₀。衍生物与阿霉素合用时,也表现出与单用类似的趋势,C11-C13与阿霉素合用时对肿瘤细胞表现出较高的抑制率,其中3.9μM衍生物C13和1.75μM阿霉素对MCF-7的抑制率为78.84%,31.25μM衍生物C13与5.83μM阿霉素对MCF-7/ADR的抑制率为97.96%,优于小檗碱的作用。结论:所合成的大多数小檗碱衍生物在单用及与阿霉素合用的情况下,均表现出对肿瘤细胞较好的抑制作用,并有增效减毒的作用。并显示,随着衍生物取代基脂肪链碳原子数的逐渐增加,相应衍生物的抗肿瘤活性也逐渐增强。