TLR7/8激动剂协同DC增强NK细胞的抗肿瘤能力

来源 :第八届全国免疫学学术大会 | 被引量 : 0次 | 上传用户:greenboy
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背景/目的:TLR7和TLR8在激活天然和获得性免疫应答中发挥重要作用,几乎对参与抗肿瘤免疫应答的各种细胞均有激活作用。我们的前期研究发现,TLR7/8激动剂可以促进小鼠脾脏淋巴细胞的活化和对肿瘤的杀伤能力,并可直接促进小鼠恶性黑色素瘤和结直肠癌的凋亡。为进一步探讨其作用机制,本研究用TLR7/8配体Imquimod、Gardiquimod和ss RNA40对人NK细胞、DC和肝癌细胞进行刺激,观察激动剂协同DC对NK细胞抗肿瘤能力的增强作用,进一步探讨NK细胞和DC之间的免疫调控关系,以期为NK细胞抗肿瘤治疗提供新的策略。方法:实时定量PCR法检测各种细胞内TLR7/8的基因表达水平;流式细胞术检测NK细胞活化分子、杀伤相关分子及表面受体及其配体的表达水平;MTT法观察NK细胞对肝癌细胞的杀伤毒性;W检测TLR7/8激动剂对各种细胞TLR7和p-NF-κB表达的影响;Transwell实验检测NK细胞活化对DC接触的依赖性;ELISA法检测IFN-γ、IL-12、IFN-α/β、IL-6及TNF-α等细胞因子和炎性因子的分泌情况。结果:TLR7/8激动剂,尤其在联合DC后,可以介导PBMC和NKL TLR7信号通路的活化,表现为TLR7表达的上调、iκB-α的降解和p-NF-κB水平的增强。TLR7/8激动剂,尤其是联合DC后,可刺激NKL细胞的活化,上调活化分子CD69和CD25、NK细胞表面受体NKp44和NKp80以及杀伤相关分子Perforin和CD107a等的表达水平,进而增强其对肿瘤细胞HepG2的杀伤活性。TLR7/8激动剂联合DC可以促使NK细胞分泌IL-12和IFN-β等细胞因子以及IL-6和TNF-α等炎性因子,并具细胞接触的依赖性。TLR7/8激动剂可以抑制肝癌细胞的增殖、促进肝癌细胞的凋亡增强其对NK细胞的杀伤敏感性。结论:TLR7/8激动剂协同DC可以通过增强NK细胞表面活化性受体表达及IL-12、IFN-γ和IFN-β等细胞因子的分泌而促进NK细胞的活化,从而增强NK细胞对肝癌细胞的杀伤活性,尤其以Gardiquimod最为明显;而激动剂单独刺激亦可促使NK细胞的活化,但作用效果要明显弱于TLR7/8激动剂协同DC刺激组。TLR7/8激动剂对肿瘤细胞具有一定的直接抑制作用。本研究提示,NK细胞与DC之间存在的crosstalk在抗肿瘤免疫应答中起重要作用;TLR7/8激动剂联合DC作为免疫疫苗佐剂在肝癌免疫治疗中具有重要的应用前景。
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