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甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA)是一种常见的有机酸血症,其患病率美国为1：48000,日本为1：50000,中国尚无统计.该病属于常染色体隐性遗传病,主要由于甲基丙二酰辅酶A变位酶(methylmalonyl-CoA mutase,MUT)或其辅酶腺苷钴胺(维生素B12)代谢缺陷所致.甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症(methylmalonic acidemia and homocysteinemia)是甲基丙二酸血症中钴胺素代谢缺陷的一种类型,可导致腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成不足,引起甲硫氨酸合成酶和甲基丙二酰辅酶A变位酶活性减低,从而使体内甲基丙二酸及同型半胱氨酸蓄积,造成神经、血液、肝脏、肾脏和皮肤等多系统损伤.该类型包括cb1C、cb1D和cb1F 3种亚型,其中以cb1C型最为常见.cb1C型致病基因为MMACHC(methylmalonic aciduria(cobalamin deficiency)cb1C type,with homocystinuria),定位于染色体1p34.1,含有5个外显子,编码282个氨基酸的甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症C型蛋白,目前已报道70余种突变,以点突变和微小插入缺失为主.本研究旨在对甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症cb1C型患者进行致病基因的突变分析,为该病的基因诊断和遗传学咨询提供依据.方法：本实验室收集到3个甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症散发病例,其中1个散发病例是通过新生儿筛查发现.经知情同意后采取3个患儿及其中1个患儿父母的外周血并提取基因组DNA.针对MMACHC基因编码区设计引物,PCR扩增MMACHC基因外显子及其侧翼序列,通过直接测序对患者MMACHC基因进行突变分析.确定患儿突变位点后,检测其父母特定位点,确定突变来源.结果：3个患儿中1个患儿新生儿筛查发现气象色谱-质谱技术测定尿甲基丙二酸结果异常,另2个患儿主要表现为呕吐,嗜睡,肌张力低下,血清同型半胱氨酸水平增高,维生素B12治疗有效.基因检测结果显示,3个患儿均检测到MMACHC基因突变,其中2个为纯合突变,分别是c.609G＞A p.W203X和c.567_568insT p.1190YfsX13.另一个患儿为c.609G＞A p.W203X和658_660delAAG p.K220del的杂合突变,且对其父母的相应位点检测结果显示父母均为MMACHC基因突变的杂合携带者,其中c.609G＞A p.W203X突变来自其母亲,而658_660delAAG p.K220del突变来自于父亲.结论：cb1C型是甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症的主要类型.这3个患儿突变位点均位于MMACHC基因第4外显子,进一步证实第4外显子是亚洲人群的发病热点区,且c.609G＞A,c.567_ 568insT和658_ 660delAAG均为突变热点,其中又以c.609G＞A为最常见突变.新生儿筛查能够提高MMA检出率,而进一步的基因分析能够明确患儿突变基因及类型,为及时诊断和制定正确的治疗方案提供有力依据.