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目的：从胆汁淤积、氧化应激、炎症反应三个方面探讨雷公藤多苷(GTW)和相当剂量的雷公藤甲素(TP)肝毒性作用与初步机制,并比较两者的差异;探讨TP在GTW肝毒性中的作用,考察GTW可能的肝毒性成分.
方法：6-8周龄体重180～220g雌性Wistar大鼠分别以GTW100mg/kg、GTW150mg/kg、TP12μg/kg剂量单次灌胃给药,24h处理动物.其中,TP12μg/kg与GTW150mg/kg中所含的TP剂量相当.通过血生化检测肝功能相关指标,HE染色法观察肝组织病理学改变,RT-PCR检测胆汁酸转运体及合成酶、抗氧化酶、炎症因子基因表达量变化,以研究GTW肝毒性作用及机制.通过MTT比色法检测GTW中16个化合物对HepG2细胞的细胞活力抑制率,以初步探索GTW中可能的肝毒性成分.
结果：血清生化指标检测表明，GTW150mg/kg的ALT、AST、TBA、TBIL、TG的含量与对照组相比均有所上升，而GTW100mg/kg、TP12μg/kg作用下并无明显变化。HE染色结果表明，仅有GTW150mg/kg作用下可见肝脏胆管增生及肝脏局部肝细胞脂变。GTW100mg/kg.GTW150mg/kg能引起IL-1β、TNF-α基因表达上调，而TP12μg/kg仅能引起TNF-α上调且其作用相比GTW150mg/kg具有显著性差异。HepG2细胞MTT法单体筛选结果表明，0.1-10μM剂量下仅TP具有明显细胞毒性作用。
结论：GTW具有明显肝毒性作用，TP是GTW的主要毒性成分，其毒性作用主要表现在胆汁淤积、氧化应激、炎症反应三个方面。其毒性作用机制主要表现为：1．对胆汁酸转运体NTCP、BSEP、MRP2及合成酶CYP8BI、CTP27A1基因表达的下调作用；2．对氧化应激指标SOD含量及基因表达的上调作用；3．炎症因子IL-1β、TNF-α基因表达上调作用。TP的肝毒性作用小于当量TP浓度GTW的肝毒性作用，提示GTW中多组分配伍具有增毒效应，其作用机制有待深入研究。