肿瘤疫苗介导的免疫治疗是一种新型抗肿瘤治疗手段。然而,肿瘤相关的免疫抑制机制,特别是肿瘤引发的树突状细胞(DC)功能异常,严重削弱了肿瘤疫苗的临床疗效。随着纳米技术的发展,生物纳米材料为研制高效安全的肿瘤疫苗提供了新的契机。研究显示,纳米颗粒不但可以提高抗原呈递细胞对抗原的摄取,而且还能促进MHCⅠ/Ⅱ类分子介导的抗原呈递,,因而引起人们的广泛关注。本项目在前期研制了一种基于聚多肽纳米颗粒(PEG-PLL-PLLe)的抗原载体。这种聚多肽纳米颗粒不但大幅度提高树突状细胞(DC)对抗原蛋白的摄取,而且直接诱导DC的成熟活化,提高MHCⅡ类分子介导的抗原呈递。此外,这种聚多肽纳米疫苗可以负载PolyⅠ:C(PIC),从而显著增强小鼠体内的抗肿瘤免疫应答,抑制肿瘤生长。最近的研究表明,肿瘤引发的DC功能异常与STAT3过度活化直接相关。因此,我们进一步利用聚多肽纳米疫苗联合负载PIC和STAT3 siRNA,制备一种复合型肿瘤疫苗(PIC/siRNA),旨在克服DC功能异常造成的免疫抑制。结果表明,游离的PIC或纳米疫苗负载PIC均不能有效地活化肿瘤相关树突状细胞(TADC)。然而,PIC/siRNA纳米疫苗不但显著降低STAT3在TADC中的表达水平,而且提高CD40和CD86在TADC的表达和IL-12的产生。动物实验结果表明,PIC/siRNA纳米疫苗在荷瘤小鼠体内引发了特异性CD4/CD8T细胞的活化和肿瘤细胞杀伤,有效抑制肿瘤生长。更值得关注的是,PIC/siRNA纳米疫苗显著提高肿瘤引流淋巴结内成熟DC,降低了Treg和MDSC等免疫抑制细胞。这一结果说明PIC/siRNA纳米疫苗不仅可以刺激机体产生抗肿瘤免疫,还能有效地克服肿瘤微环境中的免疫抑制,从而进一步提高抗肿瘤免疫应答。综上所述,采用聚多肽纳米颗粒作为疫苗载体联合负载免疫佐剂(PIC)和免疫抑制因子阻断剂(STAT3 siRNA),将有望为进一步提高肿瘤疫苗的临床疗效提供新思路。