【摘 要】
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Aim To identify a new generation of anti-MDR-TB riminophenazines with improved potency, favorable PK, and reduced skin pigmentation side effects through structu
【机 构】
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Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, 1
【出 处】
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2011年中国药学大会暨第11届中国药师周
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Aim To identify a new generation of anti-MDR-TB riminophenazines with improved potency, favorable PK, and reduced skin pigmentation side effects through structure modification on Clofazimine. Methods Molecular dissection was used to identify the principal pharmacophore of the riminophenazines responsible for anti-TB activity. Significant structure modifications were focused on changes to the A, D and E rings. The in vitro efficacy was tested using a MABA assay vs. H37Rv M.tb. Cytotoxicity against Vero cells was determined using a methyl thiazolyldiphenyl- tetra zolium bromide based assay. Results Through the preparation of over 500 novel riminophenazines, an extensive SAR for this chemical series has been developed. In particular, polar pyridyl and substituted pyridyl "E" ring modifications improved anti-TB activity as well as increased their aqueous solubility at low pH. Conclusion Comprehensive SAR revealed the key pharmacophore for new analogues with improved potency, favorable PK, and reduced side effects for ultimate development of safe, efficacious anti-TB drugs.
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