【摘 要】
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目的 肝细胞癌(简称肝癌,Hepatocellular carcinoma,HCC)是原发性肝癌中最主要的一种,约占70-90％。肝癌是我国高发且危害重大的恶性肿瘤,新发病例数及死亡病例数均占全球50％以上。目前肝癌的治疗主要采取以外科手术(主要包括肝脏局部切除和肝移植)为主,放化疗为辅的综合治疗策略。然而由于肝癌起病隐匿,早期诊断率低,接受化疗的患者大多为晚期或者已经出现了转移病灶。因此,肝癌病
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目的 肝细胞癌(简称肝癌,Hepatocellular carcinoma,HCC)是原发性肝癌中最主要的一种,约占70-90％。肝癌是我国高发且危害重大的恶性肿瘤,新发病例数及死亡病例数均占全球50％以上。目前肝癌的治疗主要采取以外科手术(主要包括肝脏局部切除和肝移植)为主,放化疗为辅的综合治疗策略。然而由于肝癌起病隐匿,早期诊断率低,接受化疗的患者大多为晚期或者已经出现了转移病灶。因此,肝癌病人的预后较差,5 年生存不足10％,为医疗体系带来沉重的负担。同时,肝癌的病因复杂,发病机理的研究目前还不足,因此,深入研究肝癌发病机理和调控机制具有重要的理论和现实意义。方法 通过转录组测序、细胞分子生物学、蛋白质组学等方法结果 我们发现肝癌中SREK1 的10 号外显子发生了异常的可变剪接,SREK1 全长变体(SREK1L)的基因表达在肝癌中较癌旁组织显著地上调。通过肝癌细胞和动物模型研究,我们发现SREK1L 及其潜在的剪接调节因子SRSF10 的促进肝癌生长和转移的功能；利用分子细胞生物学、转录组学和蛋白质组学等技术,我们揭示出SREK1L 参与调控肝癌细胞无义mRNA 引起的降解(nonsensemRNAmediated decay,NMD)来控制细胞的增殖和转移,而SRSF10 通过与HuR 等关键蛋白结合形成复合物来促进维持SREK1L 的表达量和下游信号活性,本研究通过体内体外和病人样本等模型的研究,最终证实SRSF10-SREK1L 信号轴促进肝癌恶性增殖和转移。结论 本研究将在理论上帮助理解异常的可变剪接网络如何促进肝癌的形成和发展,为今后研发肝癌的小分子抑制剂提供新的靶点。
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