马兜铃酸（aristolochic acid, AA）是马兜铃酸肾病和巴尔干地方性肾病的主要致病因素。一般认为AA 除可引起肾损伤外，还可与DNA 形成加合物，诱发突变和致癌。体外研究表明细胞色素P450（CYP）可以代谢活化AA 与DNA 形成加合物，而CYP 在体内是否参与 AA-DNA 加合物形成和致突变过程迄今未见报道。首先本研究应用肝脏细胞色素P450 特异敲除小鼠（Hepatic CYP Reductase Null mouse, HRN）在肝脏CYP 诱导、正常和缺失三种情况下比较了AAI 的血浆药动学、组织分布以及肾脏AAI-DNA 加合物形成。结果显示，与肝脏CYP 功能正常的野生型小鼠（ WT ）比较，经肝脏CYP1A 诱导剂β-萘黄酮（β-naphthoflavone，BNF）预处理后的WT 小鼠AAI 消除加快，组织内AAI 原形和还原产物浓度减少，肾脏AAI-DNA 加合物含量明显减少（ p=0.0002）；HRN 小鼠AAI 消除减慢，组织内AAI 原形和还原产物浓度增加，肾脏AAI-DNA 加合物含量显著增加（ p=0.0004）。研究中只在HRN 小鼠肝脏内检测到AAI-DNA 加合物。为进一步探索研究肝脏CYP 在体内对AAI 肾脏致突变中的作用，本研究将HRN 小鼠与gptdelta 转基因小鼠杂交，建成肝脏细胞色素P450 缺陷型gptdelta 转基因小鼠（HRN/ gpt）。利用新建小鼠模型研究发现灌胃给予AAI 15 mg/kg，每w 1 次，连续4 w 后，与野生型小鼠（WT/ gpt）相比HRN/ gpt 小鼠肾脏gpt基因点突变频率明显增加（ p=0.003）。基因序列比对发现WT/ gpt和HRN/ gpt 小鼠的点突变类型主要是AT→TA。综上，本研究应用小鼠模型首次证明体内肝脏CYP 降低AAI 引起的肾脏DNA 加合物形成和基因突变频率。本研究结果为深入开展马兜铃酸毒性机制研究和中药安全性评价提供新思路。