【摘 要】
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磷酸二酯酶PDE9 是新型抗阿尔茨海默病(AD)药物的作用靶点，其抑制剂显示出治疗AD 的良好前景，引起了国际制药企业的广泛关注.但其抑制剂普遍存在亚型选择性低的缺陷，如何设
【机 构】
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中山大学药学院,广州,510006
【出 处】
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全国药物化学学术会议暨第四届中英药物化学学术会议
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磷酸二酯酶PDE9 是新型抗阿尔茨海默病(AD)药物的作用靶点，其抑制剂显示出治疗AD 的良好前景，引起了国际制药企业的广泛关注.但其抑制剂普遍存在亚型选择性低的缺陷，如何设计选择性抑制剂已成为PDE9 研究的重大挑战之一.我们靶向PDE9 合理化设计并合成得到一类嘧啶酮化合物.其中化合物W28 针对结合口袋特有残基Y424 设计得到，该化合物对PDE9 有较强的抑制活性(IC50＝21 nM)；选择性测试进而发现该化合物有很高的亚型选择性(860 倍，相对于PDE1)，明显优于辉瑞II 期临床试验抗AD 药物PF-04447943(174 倍).该化合物与靶标PDE9 的复合物晶体结构显示：残基Y424 与W28 形成较强的氢键作用(2.8(A))，该残基主导PDE9 对W28 的选择性识别，证实Y424 是对选择性有关键作用的特有残基；但重要保守残基如Q453 对抑制剂选择性无影响.
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