药物代谢对药物发现研究具有重要的意义,因为代谢与药物的稳定性、药物－药物相互作用和毒性等密切相关,但代谢研究十分具有挑战性。由于生物系统的复杂性和实验条件的限制,目前的代谢预测主要集中在由细胞色素P450酶(CYP450)介导的I相基础代谢。据报道,目前上市的大约75％的药物都是由CYP450酶介导代谢。因此,研究CYP450介导的代谢反应非常重要,可用于辅助先导化合物甚至药物的优化和设计。但CYP450酶种类繁多,人体中含有至少57种亚型,每种亚型催化特定的代谢反应,使得底物预测及代谢位点(Sites of Metabolism,SOM)预测十分困难。近几年来,我们围绕CYP450开展了一系列研究。首先开发了组合分类器方法,针对一个含有24,700个分子的代谢信息数据库,构建了CYP 1A2,2C9,2C19,2D6和3A4五种亚型的抑制剂与非抑制剂分类预测模型[1],并对CYP450的抑制杂泛性进行了分析预测。其次,综合应用同源模建、分子对接、分子动力学模拟以及结合自由能计算等技术,系统研究了CYP2A6等亚型的代谢性质及配体通道。最近,我们采用分子动力学模拟和分子对接方法对96个CYP2A6底物的药物代谢位点进行了预测研究,获得了较好的预测准确度[2]。本报告拟介绍最新的代谢位点预测研究。