【摘 要】
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白质消融性白质脑病(VWM)是一种严重的常染色体隐性遗传性白质脑病,致病基因为真核翻译起始因子2B所编码基因EIF2B1-5任一突变所致.是人类发现的第一个由于真核翻译起始
【机 构】
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北京大学第一医院儿科,北京市西城区西安门大街1号,100034北京大学第一医院神经内科,北京市西城区西什库大街8号,100034北京大学第一医院中心实验室-电镜室,北京市西城区西什库大街8号,1000
【出 处】
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遗传学与表观遗传学前沿暨第三届中国青年遗传学家论坛
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白质消融性白质脑病(VWM)是一种严重的常染色体隐性遗传性白质脑病,致病基因为真核翻译起始因子2B所编码基因EIF2B1-5任一突变所致.是人类发现的第一个由于真核翻译起始因子突变所致的遗传病.临床特点以进行性运动智力倒退伴脑白质液化为主要临床特点.在我们长期随访中发现,71％的患者具有发热、轻微头部外伤等应激后发作性加重的现象.目前认为内质网应激(ERS)可能参与其发病.未折叠蛋白反应(UPR)和自噬是ERS后的两条代偿途径,在我们的研究中,将中国人创始者突变EIF2B3(eIF2Bγ-p.Ile346Thr)转染VWM主要受累细胞,人少突胶质细胞系,发现ERS后,突变细胞过度激活的UPR通路引起细胞凋亡和活力的下降.突变人少突胶质细胞系的自噬水平也较野生下调.而在患者皮肤成纤维细胞自噬并没有减少.针对两条通路进行干预,加入自噬诱导剂(Rapamycin)、自噬抑制剂(3-MA)或eIF2α磷酸酶抑制剂salubrinal对突变少突胶质细胞系进行干预,Rapamycin干预后,细胞凋亡减少,活力增加.而3-MA或salubrinal干预后与之相反.提示ERS后过度激活的UPR通路和自噬水平的降低在VWM的发病及做做行加重中可能起到重要作用,稳定UPR或增强自噬,减少未折叠蛋白可以提高突变人少突胶质细胞系的活力和减少其凋亡,为将来该类疾病的干预提供线索.
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