目的 肝细胞肝癌中细胞的异常增殖和细胞周期紊乱常常伴随着p16INK4a基因的沉默。近年来,随着对肿瘤研究的深入,人们发现DNA序列以外的表观遗传学调控机制异常在肝癌的形成和发展过程中起着重要的作用。本研究对肝癌发生发展过程中的p16INK4a表观遗传学改变进行探讨,不但可以对肝癌的发病机制有新的认识,而且还可从中筛选出敏感特异的肝癌分子标志物以及用于治疗的靶分子。方法 建立了小鼠胚胎干细胞和肿瘤细胞的细胞融合模型,进一步研究了在p16INK4a沉默的过程中的表观遗传改变情况。结果发现融合后的细胞肿瘤源性消失并且伴随着p16INK4a活化,肿瘤抑制基因表达不仅仅来自于胚胎干细胞,而同样来自于被重新编程的肿瘤细胞。由于和胚胎干细胞融合,肿瘤细胞的基因表达方式和分化潜能发生了改变,完全类似于胚胎干细胞。而且,有趣的是,重新编程后的肿瘤细胞在体内和体外分化的状态下,仍会变成恶性的肿瘤细胞,并且类似于融合前的组织类型。而在体外分化的条件下,融合细胞恢复原有的肿瘤特征,p16INK4a逐渐失活。我们进一步研究了在p16INK4a沉默过程中的表观遗传改变情况,发现H3K27的3倍甲基化是第一个出现的标记,H3K92倍甲基化出现时段晚。结论 本研究从全新的角度研究肿瘤表观遗传调控和肿瘤发生过程中的关系,对未来的临床治疗提供理论和应用基础,这将会全面推动肿瘤的基础研究。