【摘 要】
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邻苯二甲酸二乙基己基（DEHP）是一种广泛使用在食品包装材料中的塑化剂。近年来,DEHP干扰脂质代谢作用引起了高度关注,有动物实验表明DEHP可通过影响免疫细胞分化而造成肝脏脂质代谢紊乱。但由于动物外推人体的不确定性,DEHP潜在基于人体脂质代谢干扰作用的量效关系尚不明确,利用可靠的动物实验替代法预测人体毒性是解决问题的关键。基于生理毒代动力学（PBTK）模型的反向剂量法是国际上新兴的新技术方法（
【机 构】
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中国毒理学会第十次全国毒理学大会论文集
【出 处】
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中国毒理学会第十次全国毒理学大会论文集
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邻苯二甲酸二乙基己基（DEHP）是一种广泛使用在食品包装材料中的塑化剂。近年来,DEHP干扰脂质代谢作用引起了高度关注,有动物实验表明DEHP可通过影响免疫细胞分化而造成肝脏脂质代谢紊乱。但由于动物外推人体的不确定性,DEHP潜在基于人体脂质代谢干扰作用的量效关系尚不明确,利用可靠的动物实验替代法预测人体毒性是解决问题的关键。基于生理毒代动力学（PBTK）模型的反向剂量法是国际上新兴的新技术方法（NAMs）之一,该方法通过整合毒效动力学和毒代动力学数据,将基于体外模型的浓度-反应曲线转换为基于人体的外暴露剂量-反应曲线,并以其为基础计算化合物的人体安全暴露水平出发点,为风险评估提供信息。目的本研究旨在利用基于人源肝脏-巨噬细胞的体外模型和基于PBTK模型的反向剂量法预测DEHP诱导肝脏脂质代谢紊乱的人体外暴露剂量水平。方法利用人源肝脏细胞（HepG2）以及人源单核细胞（THP-1）分化巨噬细胞共培养体外细胞模型获得DEHP及其代谢产物MEHP基于脂肪酸吸收及脂质堆积的浓度-反应曲线。根据DEHP及MEHP暴露特点,使用计算机模拟参数及文献参数建立PBTK模型,通过对比体内毒代动力学数据验证模型预测的准确性。基于已验证的PBTK模型,利用反向剂量法将体外细胞模型中获得的浓度-反应曲线转换为人体外暴露剂量-反应曲线,预测不同外暴露情景下DEHP潜在干扰人体肝脏脂质代谢的效应。结果 DEHP和MEHP在肝脏-巨噬细胞共培养模型中引起剂量依赖性的脂肪堆积效应且MEHP毒性效力大于DEHP。DEHP及MEHP经口暴露的人体PBTK模型预测结果与文献报道的体内数据拟合良好,误差在1.5倍之内。体外肝脏-巨噬细胞共培养模型和基于PBTK模型的反向剂量法可用于预测DEHP干扰肝脏脂质代谢的外暴露剂量-反应曲线,综合考虑DEHP和MEHP的体外相对毒性效力及MEHP体内外毒性效应浓度相对大小,MEHP可能在DEHP导致人体肝脏脂质代谢紊乱中起主导作用。结论研究表明整合体外肝脏脂质代谢数据和基于PBTK模型的反向剂量法可用于预测DEHP干扰肝脏脂质代谢的人体效应,为使用基于动物实验替代法的NAMs进行塑化剂危害评估提供了原理证明。
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