唑来膦酸为第三代双膦酸盐,是目前药理活性最强的双膦酸盐类药物。唑来膦酸最常出现的不良反应为急性期反应(APR),以发热为特征,有时伴流感样症状和骨骼肌肉功能紊乱。对唑来膦酸引起骨骼肌肉系统功能紊乱进行Meta分析,结果表明唑来膦酸与关节痛和骨痛明显相关。预防性使用其骨痛发生率较治疗性应用明显升高。对其不良反应考察,提示APR在非日本裔亚洲人、年轻患者和既往应用过非甾体抗炎药的患者中更容易发生;而在吸烟患者、糖尿病患者、既往口服过双膦酸盐及欧美人中发生率较低。唑来膦酸其主要作用机制是抑制甲羟戊酸途径关键酶法尼基焦磷酸(FPP)合成酶的活性,阻止小G蛋白异戊烯化,导致细胞功能受到影响,进而抑制破骨细胞再吸收,而该机制可能是引起APR的基础。体外研究发现唑来膦酸抑制FPP合成酶,导致该代谢途径FPP合成酶上游中间产物异戊烯基二磷酸(IPP)和二甲基烯丙基二磷酸(DMAPP)在单核细胞中聚积,进而激活γδ-T细胞,引起干扰素γ和肿瘤坏死因子β等促炎因子的释放,导致炎症发生。临床研究发现应用唑来膦酸后有42%的患者出现APR,而这些患者γδ-T细胞百分比和绝对值较未出现APR的患者明显升高,进一步证实APR的发生机制。IPP激活γδ-T细胞,促进促炎因子释放的同时,还可使维生素D受体(VDR)表达水平上调。维生素D与受体结合增多,血清中维生素D水平则明显下降,临床研究已证实25(OH)D水平与APR呈明显负相关。当患者在应用唑来膦酸治疗前加用5天30万IU的V_D3滴丸口服,可迅速增加血清中25(OH)D水平,抑制炎症反应。与对照组相比,可明显减少骨骼肌肉疼痛症状,炎症指标也明显下降。可见服用维生素D可能成为缓解APR发生的治疗药物。