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盐酸安妥沙星是最近开发的国家Ⅰ类氟喹诺酮类新药,体外抗菌活性研究表明对革兰阳性、阴性和厌氧菌均有良好的抗菌效果.本文在粒细胞减少小鼠大腿感染模型中,研究该药对金黄色葡萄球菌的作用模式和药效学特征,并确定疗效相关的药代动力学/药效学(PK/PD)参数以及达到治疗终点评价指标的参数值.
方法:在实验前第4、1天,分别对ICR雌性小鼠腹腔注射环磷酰胺(CPA)150、100 mg/kg,建立小鼠粒细胞减少模型,实验当天小鼠大腿接种金黄色葡萄球菌ATCC29213,2 h后皮下注射盐酸安妥沙星10、40、80 mg/kg 3个剂量,取小鼠眼眶静脉血进行药代动力学分析;粒细胞减少小鼠大腿接种金葡菌ATCC29213和临床分离金葡菌03-229,盐酸安妥沙星给药量在5-640 mg/kg之间呈2倍递增,每个剂量分1、2、4、8次给药,24 h后分离大腿肌肉确定组织菌量,用非线性回归分析方法确定疗效最为相关的PK/PD参数;粒细胞减少小鼠感染金葡菌ATCC29213和7株临床分离金葡菌,盐酸安妥沙星治疗方案与上相似,日给药剂量按q6h、q12h间隔给药,用Sigmoid Emax模型分析实验结果,计算达到稳态效应的日给药剂量(SD)和AUC24h/MIC比值.
结果:盐酸安妥沙星在粒细胞减少小鼠感染模型中的药代动力学结果显示,小鼠给药10、40、80 mg/kg后,消除半衰期(t1/2β)近似,分别为(1.50±0.68)h、(1.76±0.82)h、(1.48±0.33)h,AUC24h/dose(0.34-0.48)和Cmax/dose(0.26-0.44)的单因素方差分析无显著差异(P＞0.05).盐酸安妥沙星对金葡菌ATCC29213和临床分离菌03-229的抗菌活性与3个PK/PD参数AUC24h/MIC、Cmax/MIC和T＞MIC(％)的相关分析表明,AUC24h/MIC与细菌学疗效最相关,决定系数R2分别为92.3、90.8％,Cmax/MIC和T＞MIC(％)的R2分别为63.4％、63.2％和78.1、64.2％.盐酸安妥沙星对8株金黄色葡萄球菌的MIC值范围0.125-1 μg/ml,治疗初小鼠大腿感染菌量为106.36-107.14 CFU.Sigmoid Emax模型分析得到达到稳态效应的24 h给药剂量(SD)为34.3-153.7mg/kg(均值:81.2±44.2 mg/kg),AUC24h/MIC为31.7-122.5(均值:65.7±30.6).
结论:研究数据表明,盐酸安妥沙星对本研究中的金黄色葡萄球菌感染有良好的抗菌活性,与疗效最为相关的PK/PD参数为AUC24h/MIC(R2＞90％),达到稳态效应的比值为65.7±30.6,与其他氟喹诺酮类研究结果近似.