目的 临床上,绝大多数人肝癌的发生都伴随着早期的肝脏损伤炎症和漫长的肝硬化阶段,病理性多倍体肝细胞在肝癌产生的各阶段都广泛存在,但关于病理性多倍体肝细胞在慢性肝脏疾病特别是肝硬化和肝癌中的致病作用却至今未知。病理性多倍体肝细胞是否只是慢性肝病的结果 ,还是推动肝脏疾病发生和发展的原因,这个问题一直是慢性肝脏疾病领域重要的科学问题。另外,病理性多倍体肝细胞产生的细胞学以及分子机制,也是我们聚焦的科学问题,特别是表观遗传在病理性多倍体肝细胞的命运决定和维持中的作用。方法 我们通过基因肝脏特异性敲除小鼠,筛选组蛋白精氨酸甲基化这一大类表观修饰,在病理性多倍体肝细胞命运决定和维持中的作用,并进一步研究,病理性多倍体肝细胞在肝硬化和肝癌发生中的驱动作用。并且在临床上进一步研究精氨酸甲基化表观修饰在肝癌中的作用。结果 通过筛选,我们发现PRMT5 介导的组蛋白对称性精氨酸甲基化修饰H4R3me2S 是肝细胞倍体命运的核心控制因子,PRMT5 的功能缺失促使肝细胞从生理性双核多倍体命运状态转换成病理性单核巨核多倍体命运状态。进一步研究发现,病理性巨核单核多倍体的产生主要通过P21 依赖的细胞周期内复制。特别有意思的是,早期的病理性多倍体肝细胞的聚集,是造成小鼠6 月龄的严重肝纤维化,特别是肝硬化病变的驱动原因,并且进一步诱发小鼠12 月龄后发生肝腺瘤和肝癌。结论 我们的研究阐明了,临床上广泛存在的病理性多倍体肝细胞,不是慢性肝脏疾病的简单结果 ,而是驱动慢性肝脏疾病如肝硬化,肝癌的重要原动力。其次我们的结果 表明,组蛋白精氨酸甲基化修饰是控制肝细胞从生理性多倍体转变成病理性多倍体命运状态的核心。最后,我们的研究还意外的发现,作为重要的已经被广泛认可的促癌基因,PRMT5,而且其抑制剂已经进入临床研发阶段,还具有明确的抑癌功能,这一发现,有助于我们更深刻,更准确地理解和应用靶向PRMT5 的策略治疗肿瘤。