CART是指嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CARs)修饰的T细胞,它能够以非MHC限制性的方式特异性识别并杀死癌细胞。其典型的CAR结构包括单链多样性片段ScFv (single-chain variable fragment)、铰链区(hinge domain)、跨膜区(transmembrane domain)及胞内信号传导区(intracellular signaling domain)。其中,ScFv主要是与目标分子结合；铰链区的灵活性可以优化T细胞和靶细胞接触；胞内信号传导区使得免疫T细胞激活、增殖并发挥效应功能,也已发展到包含二个自CD28、4-1BB或其他协同刺激分子衍生之协同刺激区域第三代,可造成更强的信息传递,提供T细胞更长时间的多克隆扩增和持续的体内抗肿瘤效应。然而,CART疗法仍然存在治疗抵抗、细胞因子风暴及肿瘤细胞溶解综合症等毒性反应、实体肿瘤中应用有限(缺乏肿瘤特异性靶标)、缺乏敏感的检测及疗效评估体系等问题。针对此,我们主要开展以下研究：1)通过构建免疫组库并结合前期构建的驱动网络模型,筛选与CD19特征相近的CAR靶标以拓展CART在实体肿瘤中的应用范围；2)通过基因工程技术优化可诱导的慢病毒表达载体及构建多靶标CAR,以期降低对正常组织细胞的毒性杀伤作用,提高CART靶向恶性肿瘤细胞的特异性；3)通过系统性研究CART细胞的体内作用机制,了解免疫抑制通路CTLA4、PD1、PDL-1对CART效应的影响,筛选提高CART体内攻击肿瘤靶细胞的协同优化治疗策略,为CD8+杀伤细胞为中心的肿瘤细胞免疫治疗的临床应用提供有效的优化方案提供参考依据；4)通过构建基于超材料的全波段生物传感器模型系统以及新型纳米设计,整合分子影像和分子探针等体外诊断高新技术,结合临床数据,建立肿瘤个体化细胞免疫治疗中的分子分型、治疗监测和疗效评价体系。以期通过跨学科资源及优势瓦补,进行全程、系统的CART创新研究,该研究成果不仅具有提高恶性肿瘤治愈率的重要临床应用价值,而且有望填补国内外在该领域的空白。