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目的本研究基于孟德尔随机化的方法,利用遗传变异作为工具变量,旨在了解南通地区中老年人群体内维生素D(Vitamin D,VD)含量(25-羟基维生素D(25(OH)D))与2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)的因果关联及其作用大小,为制定南通地区中老年人群T2DM防控策略提供参考。方法本研究数据来源于江苏南通2015年慢性病调研项目的现场调查和实验室检测,2015年3月-6月多阶段分层整群随机抽取南通海安、如皋、海门和南通市区慢性病调研人群23602人,从中随机选取45岁及以上的中老年人群1650人,最终获得有效样本1595人(96.7%)。调研内容包括社会人口学特征(年龄、性别、职业、文化程度、人均月收入和享受的医疗服务等);行为和生活方式(包括饮酒、吸烟、工作和空闲时的体力活动等);个人医疗史和几种慢性病家族史等;实验室检测(高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖和血清25(OH)D等);参与体内25(OH)D合成和代谢的3个基因位点6个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位点的检测,分别计算遗传危险得分(genetic risk score,GRS)GRS1和GRS2以及加权的GRS1w和GRS2w。采用SAS9.4软件编程实现统计学分析,方差分析、秩和检验或卡方检验,比较这些指标在糖尿病组和非糖尿病组间的差异;基于孟德尔随机化的方法,矫正疾病家族史、体力活动、吸烟和饮酒等混杂因素,非条件logistic回归分析血清25(OH)D浓度及其相关合成和代谢基因SNPs的GRS与T2DM的关联。进一步通过Stata11.0统计软件实现Meta分析VD受体(VDR)基因Apai、Bsmi、Foki和Taqi与T2DM的关联。结果 1595例中老年人群的T2DM患病率为15.1%。T2DM患者的平均年龄高于非糖尿病患者(p=0.0004)。矫正年龄后,与非糖尿病患者相比,糖尿病患者体重更重,腰围更粗,BMI和WHR均更高(p<0.0001);且糖尿病患者的收入、曾经吸烟和饮酒的比例以及有糖尿病家族史的比例更高(p<0.05)。此外,两组在体力活动有无、是否服用VD和钙补充剂以及冠心病家族史有无间无差异(p>0.05)。25(OH)D合成和代谢相关的6个基因SNPs均处于Hardy-Weinberg平衡(HWE,P>0.05),所有等位基因频率大于0.05。研究对象的血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)和腰围在不同25(OH)D浓度分组间差异有统计学意义(p<0.01),具体表现为25(OH)D浓度越高的组血糖、胰岛素、HOMA-IR和TG含量越低,HDL-c含量越高以及腰围越小;高血压、糖尿病家族史及冠心病家族史在25(OH)D浓度不同分组间差异无统计学意义(p>0.05)。非条件logistic回归分析结果显示:与25(OH)D浓度<28.4nmol/L的中老年人群相比,体内的25(OH)D含量为36.8-45.9nmol/L,46.0-57.4nmol/L和>57.5nmol/L的中老年人群患T2DM的风险OR(95%CI)分别为0.67(0.53–0.82),0.62(0.47–0.80)和0.51(0.40–0.63);与VD严重缺乏的中老年人群相比,VD缺乏、VD不足和VD充足的中老年人群患T2DM的风险OR(95%CI)分别为0.73(0.58–0.88),0.67(0.48–0.78)和0.54(0.37–0.77);25(OH)D浓度每增加5nmol/L降低10%的T2DM患病风险;然而,25(OH)D合成和代谢基因的6个SNPs的遗传危险得分GRS1和GRS2,无论是加权还是未加权,均与T2DM发病没有关联(P>0.05)。Meta分析结果显示VDR基因与中老年人群的T2DM也没有关联,说明VD含量的降低不会导致T2DM的发生。结论血清25(OH)D水平与T2DM之间存在关联,25(OH)D水平越高,血糖和胰岛素抵抗性越低,T2DM患病风险越低。而孟德尔随机化分析表明VD相关的合成和代谢基因SNPs单位点和多位点遗传危险得分GRS与T2DM均没有关联,Meta分析VDR基因与中老年T2DM也没有关联,说明中老年人群体内VD含量的降低不是导致T2DM发生的原因变量。