【摘 要】
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近年来,基于碎片的药物发现(Fragment-based Drug Discovery)得到了广泛的应用,并有成功实例的报道[1-3].然而,该方法也面临着重大的挑战.由于碎片分子与靶标之间的结合
【机 构】
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华中师范大学化学学院,农药与化学生物学教育部重点实验室,武汉 430079
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近年来,基于碎片的药物发现(Fragment-based Drug Discovery)得到了广泛的应用,并有成功实例的报道[1-3].然而,该方法也面临着重大的挑战.由于碎片分子与靶标之间的结合力往往较弱(通常在10mM或100uM 之间),传统的生物活性筛选方法很难探测到这种结合力,因而需要采用生物物理技术,如NMR、MS、X-射线晶体衍射、表面等离子共振等方法[4].这些检测技术往往需要比较昂贵的设备,而且还需要比较大量的高纯度蛋白(＞10mg)和高浓度的碎片分子,而且无法实现高通量筛选,从而极大地限制了基于碎片药物设计方法的应用.本文发展了一种药效团连接碎片虚拟筛选(Pharmacophore-linked Fragment virtual Screening,PFVS)的分子设计策略,并应用这种策略成功设计合成了第一个活性达到皮摩尔级别的细胞色素bc1 复合物Qo 位点抑制剂.PFVS 方法克服了传统基于碎片药物发现依赖于生物物理检测手段及需要大量高纯度蛋白的不足,具有易于推广普及及开展高通量筛选的特点.
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