【摘 要】
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[目的]针对内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ER stress)信号通路,从细胞和动物水平,研究纳米银颗粒(AgNPs)诱发产生毒性效应的剂量水平,探讨NPs在实际应用中的最低有效毒性剂量(lowest effective toxic dose,LETD),深入研究安全性相关剂量问题,为纳米材料的安全性评价提供理论依据.[材料和方法]采用透射电镜(transm
【机 构】
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国家纳米科学中心中国科学院纳米生物效应与安全性重点实验室,北京
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
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[目的]针对内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ER stress)信号通路,从细胞和动物水平,研究纳米银颗粒(AgNPs)诱发产生毒性效应的剂量水平,探讨NPs在实际应用中的最低有效毒性剂量(lowest effective toxic dose,LETD),深入研究安全性相关剂量问题,为纳米材料的安全性评价提供理论依据.[材料和方法]采用透射电镜(transmission electron microscope,TEM)对AgNPs进行材料表征；利用CCK-8 kit检测处理人支气管上皮细胞(human bronchial epithelial cells,16HBE)后的细胞毒性；根据AgNPs作用不同时间,使用Real time PCR和Western Blot技术检测ER Stress和细胞凋亡相关基因与蛋白的表达；利用气管滴注曝露小鼠,使用电感耦合等离子体质谱(inductively coupled plasma-mass spectrometry,ICP-MS)测定曝露8和24小时的银元素脏器分布,同时检测内质网应激水平的变化,利用TUNEL染色检测组织细胞凋亡水平的变化情况.[结果]16HBE在暴露AgNPs 8小时后,所产生的ER stress效应水平最高,在基因水平,能引起xbp-1s和chop基因的高表达,同时观察到该信号通路中标志蛋白BIP,Caspase-12,ASNS及HERP等在蛋白水平的明显上调变化.剂量效应关系研究发现,xbp-1s基因的变化随AgNPs暴露剂量升高,呈非线性增长,经过多项式拟合,将1.3 μg/cm2定义为细胞水平的LETD.小鼠在气管滴注曝露AgNPs 24小时后,大约40％的银元素主要存在于肺中,而肝脏和肾脏都有明显分布；在0.1μg/g(b.w.)剂量下肺、肝和肾脏都明显检测到内质网应激水平的升高,而仅在0.1μg/g剂量下发现肺和肾脏发生的凋亡率最高,而肝脏不明显.呼吸系统暴露AgNPs后,所研究的脏器组织呈现不同的敏感性,总体呈：肺＞＞肾＞肝≥气管＞血管组织.另外,动物水平内质网应激LETD (4 ng/cm2)显著低于体外细胞所得到的LETD(325倍),说明在安全性评价中,应重视动物水平效应剂量的评估研究,不能仅使用体外得到的最低效应剂量数据探讨安全性暴露阈值.[结论]ER Stress是细胞受到NPs暴露后的早期应激反应,可以用于纳米安全性剂量效应评价工作,剂量效应评价需要动物水平和体外细胞研究相结合,综合给出科学合理的阐释评价.
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