目的：酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药是BCR-ABL阳性白血病如CML治疗的一大难点.近期研究显示,β-catenin过度活化在介导BCR-ABL阳性白血病细胞对TKI耐药的过程中起决定性作用.肿瘤抑制因子RPTPK完整表达时可下调β-catenin活性,但其经ADAM 10与y-secretase两步酶切后释放的胞内部分PIC却可上调β-catenin活性.研究试图验证抑制RPTPK的酶切是否可下调β-catenin活性,进而控制BCR-ABL阳性白血病细胞对TKI的耐药.方法：验证TKI耐药的BCR-ABL阳性细胞系是否存在RPTPK与β-catenin的表达与活性上调,并研究其与耐药发生的相关性.深入探索RPTPκ的酶切机制,筛选RPTPK酶切位点(S2)的多克隆抗体.分别运用γ-secretase广谱酶切抑制剂(GSI)与多克隆抗体处理耐药细胞,观察细胞增殖是否受到抑制、TKI耐药特性是否可控.后期进一步筛选S2位点高特异性、低毒性的单克隆抗体,分别在体内外验证其有效性和安全性.结果:研究结果显示，在TKI敏感细胞系KU812中利用GSK 3p抑制剂人为上调p-catenin活性后，KU812细胞对TKI表现出一定程度的耐药性，且给予的GSK 3p抑制剂浓度越高，细胞增殖速度越快。但用GSI与TKI共同处理该类细胞时，细胞增殖可重新受到抑制，抑制程度与GSI浓度相关。另一方面，用GSI和TKI共同处理耐药细胞系Sup-B 15后，Sup-B15细胞增殖速率亦较单用TKI处理时下降约50％。此外，TKI耐药细胞系Sup-B15中RPTPK的mRNA表达水平是敏感细胞系KU812中的9倍，提示TKI耐药细胞中RPTPK异常表达。结论:p-catenin过度活化在下KI耐药发生过程中起到关键作用。而研究首次证实，抑制RPTPK的酶切可下调p-catenin活性并控制BCR-ABL阳性白血病细胞对TKI的耐药，抑制肿瘤细胞的增殖速率。后期高特异性、低毒性单克隆抗体的筛选将为难治性BCR-BL阳性白血病的辅助治疗提供更有力的帮助。