剂量设计是临床前安全性评价试验设计中至关重要的组成部分,剂量设计成败往往关系试验申报的成败。特别是胚胎-胎仔发育毒性试验除母体毒性外,还需评价药物对胚胎发育、死亡及结构等方面的风险。因此,恰当的、科学的试验设计既能尽量暴露毒性风险,避免毒性信息的遗漏,也能为临床药物拟用剂量提供参考。CFDA《药物生殖毒性研究技术指导原则,2006》及ICH S5(Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products&Toxicity to Male Fertility,2005)均要求"高剂量应出现一些轻微的母体毒性反应,或为最大给药量/最大耐受量。低剂量应为生殖毒性方面的【未观察到不良反应的剂量水平(NOAEL)】"。虽然剂量设计可参考的数据较多,如药代、重复给药毒性、药理作用机制等数据。但受药物种类、动物种属、毒性反应特征及性质、孕期特定的生理状态等因素的影响,胚胎-胎仔发育毒性剂量设计,特别是高剂量的设计存在较多实际的困难。笔者根据多年来实际工作,总结剂量设计建议如下:(1)前期资料显示毒性较小的药物,中药高剂量可设计为最大给药量或临床拟用剂量的40倍;化药高剂量可设计为1 g/kg:生物制剂通常设计为临床拟用剂量的20～30倍。(2)前期资料显示毒性较大的药物,或无前期毒性资料,特别是兔的胚胎-胎仔发育毒性试验,通常需进行剂量探索试验。另外,需特别注意若药物可能干扰有丝分裂、能量代谢、酶抑制、致突变、致细胞凋亡、改变基因表达、干扰DNA或RNA合成或功能,尤其有必要进行预试验。通过预试验可达到以下目的(A)高剂量不能出现较多亲代动物死亡,死亡率通常小于20%。(B)高剂量组不能出现严重的体重增长缓慢(降低幅度通常小于40%)。(C)为正式试验提供剂量参考依据。(3)所设计剂量需保证大鼠及兔各组用于评价的样本数至少为20、12～16窝/组;(4)所设计剂量需保证不能出现较多的吸收胎或死胎,以掩盖药物致畸的风险。(5)剂量组距通常不超过3～5倍。若高、低剂量组差异太大,除中剂量组外,还需增设1个剂量组。(6)低剂量通常等于或略高于药物学有效剂量。此外,尚需考虑的因素包括药物暴露饱和、其他毒性靶器官的限制毒性等因素。