目的 内源性阿片肽及阿片受体系统,广泛分布于中枢神经系统内,具有强大的镇痛作用,并在奖赏、动机等行为调节方面发挥重要作用,同时参与情绪反应、认知功能的调节,以及神经内分泌和内分泌过程中的自身调节功能的实现.其中,KOR在疼痛调节、情绪障碍以及药物滥用中的作用,得到了广泛的关注以及深入的研究.KOR与配体结合后,经典的G蛋白通路与KOR镇痛功能的实现密切相关,而非G蛋白依赖性通路的激活,往往直接引发KOR相关的负性情绪的出现.同时,多项研究显示,KOR及其配体dynorphin的显著上调已被公认为是药物成瘾的显著标志,并且上调的KOR/dynorphin系统偏向性选择非G蛋白依赖性通路,参与药物滥用以及药物成瘾的形成.因此,探脑内KOR激活后偏向性选择非G蛋白依赖的通路进行信号转导的根本原因,显然成为阐明药物成瘾机制研究中的关键问题.虽然大量研究证实了神经降压素(NT)及其1型受体(NTSR1)系统与KOR/dynorphin系统之间的功能重叠性,但尚未见有关KOR与NTSR1之间相互作用的报道.本研究主要针对KOR与NTSR1之间的相互作用进行研究,以揭示NTSR1/NT系统对KOR/dynorphin系统功能的影响.方法 实验采用荧光共振能量转移、生物发光共振能量转移以及免疫共沉淀分析研究KOR与NTSR1之间的相互作用；选用生物发光共振能量转移的方法检测KOR-NTSR1之间相互作用对KOR募集β-arrestins以及偶联Gi蛋白的特性；同时利用免疫印迹的方法ERK1/2磷酸化进行研究,以期阐明KOR-NTSR1之间相互作用对KOR介导的下游信号转导的可能影响.结果 实验发现KOR与NTSR1之间存在异源二聚化相互作用,二者能以异源二聚体的形式发挥作用；异源二聚化结合NTSR1之后,KOR的非G蛋白依赖的信号通路活性明显增强.结论 NTSR1可以通过异源二聚化结合KOR的方式影响KOR的信号转导,并极有可能与KOR所介导的负性情绪的出现密切相关.本研究结果为脑内KOR激活后,偏向性选择非G蛋白依赖的通路进行信号转导的现象提供了可靠的实验依据,同时,也为阐明药物滥用及成瘾的机制提供新的理论基础.