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目的β淀粉样蛋白(Aβ)清除在阿尔茨海默病(AD)的发生发展中起到不可忽视的作用,水通道蛋白4(AQP4)的极性分布与Aβ清除密切相关。AQP4两个亚型M1和M23的比例(AQP4-M1/M23)参与调节AQP4的极性分布,然而AQP4-M1/M23在AD脑中是否发生改变尚未见报道。MicroRNA-130a可以在转录水平抑制AQP4-M1的表达,从而下调AQP4-M1/M23,microRNA-130a又可以被HDAC3抑制,而在AD脑中HDAC3表达升高。间歇性禁食可以使血中β-羟基丁酸(βOHB)水平升高,βOHB可透过血脑屏障并且是一种HDACs泛抑制剂,能够抑制HDAC3表达。因此,本研究旨在探讨AD脑中AQP4极性丧失的机制,以及间歇性禁食能否恢复AD脑中AQP4的极性分布,发挥拮抗AD的作用。方法采用APPswe/PS1dE9双转基因小鼠以及Aβ诱导的人星形胶质细胞瘤(U251)为AD模型,隔日禁食和βOHB作为干预措施。采用Moms水迷宫法检测小鼠神经行为学变化;免疫组化法检测小鼠脑皮质Aβ沉积情况;免疫荧光法检测小鼠脑皮质AQP4极性分布情况;qRT-PCR法检测microRNA-130a水平;qRT-PCR和Western Blotting法检测AQP4及其亚型、HDAC3 mRNA及蛋白水平;以microRNA-130a模拟物和抑制剂处理U251细胞,分析AQP4及其亚型mRNA和蛋白水平;以siRNA和特异性抑制剂RGFP966沉默U251细胞HDAC3基因,分析microRNA-130a及AQP4 mRNA和蛋白水平。结果间歇性禁食可改善AD模型小鼠认知功能障碍,减少大脑皮质Aβ沉积,恢复AQP4极性分布;还可抑制AD模型小鼠大脑皮质HDAC3、AQP4-M1和AQP4-M1/M23的升高,microRNA-130a的降低。β0HB可抑制2μMAβ诱导的U251细胞HDAC3、AQP4、AQP4-M1和AQP4-M1/M23的升高,AQP4-M23和microRNA-130a的降低。10μmAβ诱导的U251细胞AQP4表达则降低。MicroRNA-130a模拟物和抑制剂可分别降低和升高AQP4-M1和AQP4-M1/M23的表达。沉默HDAC3的U251细胞AQP4和microRNA-130a升高,AQP4-M1/M23降低。结论间歇性禁食可通过抑制AD模型小鼠大脑皮质AQP4-M1/M23的上调而恢复AQP4的极性分布,从而拮抗AD,βOHB对HDAC3的抑制和对miRNA-130a的上调部分介导了该作用。