血管钙化(VC)是慢性肾衰患者心血管事件致死的主要危险因素,高磷血症是VC发生的独立危险因素,然而目前尚缺乏有效的临床治疗策略。在本研究中,我们探寻了雷帕霉素在慢性肾衰后血管钙化发生中的治疗作用。首先在慢性肾衰大鼠的主动脉壁中,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)信号通路被激活。而雷帕霉素灌胃治疗可以显著抑制m TOR信号,并减轻慢性肾衰大鼠血管钙化,抑制血管平滑肌细胞向成骨细胞表型转换。进一步的体外结果表明,通过药理学激动剂或遗传学方法激活m TOR后,均可促进高磷诱导的血管平滑肌细胞钙化和成骨表型基因的表达;而抑制m TOR信号具有相反的作用。并且这种作用是不依赖于平滑肌细胞自噬的。进一步研究发现,Klotho作为一种抗钙化和抗衰老的基因,其血浆水平及在钙化血管处表达均显著减少。而雷帕霉素能够通过抑制m TOR信号从而逆转Klotho表达的下降。无论是通过过表达m TOR还是敲除结节性硬化1基因(TSC1)来增强m TOR信号,Klotho m RNA的表达都会在高磷处理血管平滑肌细胞的基础上进一步降低,提示m TOR信号和Klotho的表达之间具有重要关联。更重要的是,在应用si RNA敲低血管平滑肌细胞中的Klotho或在Klotho基因敲除小鼠中,雷帕霉素不再抑制高磷诱导的血管钙化。提示Klotho在雷帕霉素抑制血管钙化的过程中(离体和在体)具有重要作用。