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目的:本研究旨在建立以蛋白结合饱和为基础的群体药动学模型,较好的描述儿童VPA的非线性动力学特征,以期为癫痫儿童VPA个体化给药方案的制定提供依据.
方法:来自国内3家医院902例0.1～14岁癫痫儿童的1007个VPA谷浓度血药浓度数据点用于构建模型.以非线性混合效应模型(NONMEM)法建立VPA群体药动学模型.采用一级吸收和消除的一房室模型拟合VPA的药动学过程,根据文献报道分别将糖浆剂、普通片和缓释片的吸收速率常数(Ka)固定为2.64、1.56和0.46·h-1.个体间变异采用对数模型,采用个体间变异和残差变异有交互作用的一级速率条件算法计算.采用以下6个异速比例候选模型描述清除率:总体公式为:CL/F=CLP·(BW/70)k1·k2模型Ⅰ:The 3/4异速模型;k1固定为0.75,k2=1;模型Ⅱ:简单指数模型;k1估算,k2=1;模型Ⅲ:年龄相关成熟模型;k1固定为0.75,k2=Ageγ/Ageγ50+Ageγ;模型Ⅳ:年龄分段模型,根据年龄分组估算每组的k1;模型Ⅴ:体重依赖的指数(BDE)模型:k1=k0-kmax·BWγ/kγ50+BWγ;模型Ⅵ:年龄依赖的指数(ADE)模型:k1=k0-kmax·Ageγ/kγ50+Ageγ.采用3个非线性候选模型考察VPA的非线性特征,模型Ⅶ:简单线性模型:CL/F=CLp·(Dose/25)k;模型Ⅷ:剂量相关的Emax(DRE)模型:CL=CLP·(1+Emax·Doseγ/Doseγ50+Doseγ),其中1+Emax反映游离分数改变的最大倍数,Emax固定为2.8.模型Ⅸ:蛋白结合模型:Cb=Bm×Cf/Kd+Cf;Ct=Cb+Cf;其中Cb和Cf为VPA结合和游离浓度,Bm为VPA结合位点表观最大浓度,Kd为VPA解离常数;根据文献报道将Bm和Kd分别固定为130 mg/L and 7.8 mg/L(≥1岁)和114 mg/L and 7.0 mg/L (＜1岁).以似然比检验评估合并用药、剂型因素对CL影响的统计学显著性,对CL影响＜20％的协变量考虑不具有临床意义,不纳入模型.以AIC和BIC作为异速比例模型和非线性模型的评估依据.内部验证采用自举法、NPDE;以另2家医院的VPA数据作为外部验证数据,考察3个非线性候选模型的预测效能.
结果:6个异速比例模型中,ADE模型的AIC和BIC最低,用于进一步分析.协变量筛选结果显示,合用卡马西平可增加VPA清除率43％(P＜0.001);合用氯硝西泮、性别和剂型因素虽然具有统计学意义,但未达到改变CL/F 20％的临床意义,不纳入模型.3个候选非线性模型中,DRE模型具有最低的AIC和BIC值,3个模型的bootstrap、NPDE验证结果相近;且3个候选非线性模型参数估算的标准误均＜30％,条件指数均＜500.外部验证结果显示,DRE模型的平均预测误差和绝对预测误差略优于蛋白结合模型.基于以上分析,尽管DRE模型和蛋白结合模型的预测效能接近,但其能够很好的反映本研究的目的.敏感度分析显示,TDM效应与非线性的程度和剂量相关;将Ka分别上调或下调4倍对于DRE模型除V以外的参数估算影响＜10％.最终模型如下:CL/F=0.300·1.43CBZ·(1+2.8·Dose1.68/37.41.68+Dose1.68)·(BW/70)0.791-0.096·Age8.63/0.8028.63+Age8.63 V/F=22.2·(BW/70)。
结论：DRE模型可以较好的描述VPA的非线性动力学特征.基于建立的群体药动学模型可以用来设计VPA给药剂量,达到合适的血药浓度范围.