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我们通过外显子组测序结合病例-对照研究在一个精神分裂症三代家系中发现了精神分裂症新的易感基因A。进一步通过体外和体内实验证实A可以负调控基因B的表达,位于基因A编码区内的错义突变可以导致基因B的表达上调。采用的实验方法及结果如下:首先采用Power Ple A 16系统证实了该精神分裂症家系的亲子关系。考虑到精神分裂症在该家系中符合常染色体显性遗传模式,我们选取家系中5个患者(Ⅲ3,Ⅱ3,Ⅱ6,Ⅱ7,I2)和4个正常人(Ⅲ4,Ⅱ2,Ⅱ4,I1)进行CNV检测发现该SCZ家系不存在与患者共分离的CNV。选取家系中4个患者(Ⅲ3、Ⅱ3、Ⅱ7和I2)和3个正常人(Ⅲ4、Ⅱ4和I1)进行外显子组测序,同时采用家系外两名健康人作为正常对照。通过排除在数据库(db SNP129、1000 Genomes、EAome Sequencing Project等)中存在的变异位点,同时排除在2名正常对照中存在的变异位点,仅保留在编码区和剪接位点的变异位点;按照常染色体遗传模式保留与患者共分离的遗传变异,确定候选易感基因A,同时采用PCR-RFLP对该变异位点在家系成员中的分布情况进行了验证。我们进一步在2564名散发患者以及1005名正常对照中对易感基因A的整个编码区进行罕见变异筛查,发现散发患者中明显存在更多的罕见变异。采用免疫组化来检测易感基因在小鼠脑组织中的分布情况,发现易感基因A主要表达于精神分裂症相关的脑区大脑皮质、海马、小脑等部位。我们综合采用Chip-Seq和表达谱芯片寻找到与Protein A有直接相互作用并且表达量受Protein A调节的靶基因B。靶基因B的表达调控区可以与Protein A直接相互作用,并且所有A的突变体都能导致B的表达上调。我们的研究揭示了基因A是精神分裂症的易感基因之一,基因A的异常表达可能参与了精神分裂症的致病机制。