【摘 要】
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二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)是嘧啶全合成第四步的关键酶,抑制人源二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)在治疗自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)及抗恶性细胞增殖等方面有较好的应用前景[1
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二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)是嘧啶全合成第四步的关键酶,抑制人源二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)在治疗自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)及抗恶性细胞增殖等方面有较好的应用前景[1,2]。从先导化合物出发,综合使用基于结构的药物设计方法与X-射线晶体衍射技术,本文设计得到一系列针对hDHODH的高活性2,4-二取代噻唑类抑制剂。经过三轮合理有层次的设计和验证,我们发现,文中解析的高分辨率hDHODH复合物晶体结构中位于P3位置的界面水分子具有一定的新颖性和鲁棒性,并且通过与配体和受体形成一个完美的四面体状的氢键网络,参与调控2,4-二取代噻唑类化合物与hDHODH的结合。因此,P3位置的水分子在2,4-二取代噻唑系列抑制剂与hDHODH的相互作用中起到重要的介导作用;在今后针对hDHODH靶标的药物设计中,活性位点界面桥连水分子应值得高度关注。
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