目的当前非酒精性脂肪肝(NAFLD)盛行的理论是"二次打击"学说。第一次打击主要是指由于肝细胞内脂质过多堆积造成的肝损伤,第二次打击是指系统性炎症进一步加速脂肪肝的形成和发展。本研究的目的是调查炎症是否诱导肝细胞脂质堆积及其可能的分子机制。方法体外研究中我们以白介素-1β(IL-1β)作为炎症刺激因子干预肝细胞,体内研究中我们通过给载脂蛋白E基因敲除小鼠皮下注射络蛋白诱导系统性炎症。以油红O染色及胞内胆固醇定量测定观察炎症对胆固醇堆积的影响。应用实时PCR及蛋白免疫印迹技术检测胆固醇代谢相关分子的基因和蛋白表达。应用酶联免疫吸附法检测载脂蛋白E基因敲除小鼠血浆中炎症因子的产生。结果研究证实炎症增加原代肝细胞、HepG2肝细胞系及载脂蛋白E基因敲除小鼠肝细胞内胆固醇堆积。进一步分析显示炎症增加肝细胞低密度脂蛋白(LDLr)、固醇调节元件结合蛋白(SREBP)裂解激活蛋白(SCAP)及SREBP-2的表达。激光共聚焦显微镜证实IL-1β增加HepG2细胞中SCAP/SREBP-2复合物从内质网向高尔基体的转位,进而激活LDLr基因转录。此外,IL-1β及络蛋白诱导的小鼠系统性炎症尚可抑制三磷酸腺苷结合子转运蛋白-A1(ABCA1)、过氧化物酶增殖体激活受体-α(PPARα)、肝脏X受体-α(LXRα)的基因及蛋白表达,该抑制效应可能直接导致细胞内胆固醇外流的减少。结论我们通过体内、体外研究证实炎症上调LDLr介导的胆固醇内流并下调ABCA1介导的胆固醇外流,通过破坏胆固醇代谢稳态进而加速NAFLD进展,该效应可能在"二次打击"学说中的第二次打击时尤为显著。