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目的 5-HT/NE双重重摄取抑制剂(SNRIs)是临床一线抗抑郁药,前期通过SNRIs度洛西汀结构改造得一全新手性化合物阿姆西汀(R,S-ammuxetine,R,S-AMXT),其抗抑郁作用强于现有的SNRIs.为了理清阿姆西汀异构体在生物体内的药代差异,也为其进一步发展为具有自主知识产权的一类新药.在获得光学对映体的基础上,首先应用LC-MS/MS建立可以满足生物样品定量测定的分析方法,并分别研究了大鼠灌胃阿姆西汀异构体的药代动力学差异和体外大鼠肝微粒体代谢差异.方法 (1)取大鼠6只随机分为2组,分别灌胃给予R-AMXT和S-AMXT 10 mg/kg,应用LC/MS/MS测定各时间点血浆中异构体的浓度.(2)优化并构建大鼠微粒体和异构体孵育体系,测定孵育体系不同时间点原形的剩余量,并应用软件SigmaPlot10.0计算半衰期(t1/2)、体外清除率(CLint)和肝清除率(CLh).结果 (1)两种异构体灌胃给药后,AUC、MRT、t1/2、CL、V和Cmax均有显著性差异,其中AUC (0-t)S-AMXT比R-AMXT高5倍,Cmax高3.3倍,MRT延长1h,t1/2延长1h；同时CL S-AMXT比R-AMXT低5.6倍,V低3.8倍；两个异构体的Tmax相当,平均为2h.(2)体外微粒体代谢实验表明两个异构体代谢均较快,两者相比,R-AMXT在肝微粒体中代谢比S-AMXT更快,两者t1/2分别为6.27和9.17 min、CLing为272.1和398.0 mL/min/kg、CLh为55.7和59.5 mL/min/kg.结论 阿姆西汀在生物体内有明显的立体选择性,其中肝脏代谢差异是立体选择性因素之一.